нефробластома

нефробластома

Нефробластома

Нефробластома — врождённая эмбриональная злокачественная опухоль почки.
КОД ПО МКБ-10
С64. Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость нефробластомой. по сравнению с другими злокачественными солидными опухолями детского возраста, относительно высока — 7-8 случаев на 1 млн детей в возрасте до 14 лет в год. Риск заболеть нефробластомой имеет 1 из 8000-10 000 детей. Опухоль выявляют преимущественно в возрасте 1-6 лет. Пациенты старше 6 лет составляют около 15%.
В 5-10% случаев диагностируют двусторонние нефробластомы. Поражение второй почки не результат метастазирования. а проявление первично-множественной опухоли. Двусторонние нефро-

бластомы манифестируют раньше односторонних: средний возраст диагностики составляет 15 мес и 3 года соответственно.

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ

Нефробластома возникает в период эмбриогенеза в результате нарушений закладки и дифференцировки почечной ткани. До трети пациентов с нефробла-стомой имеют также пороки развития, связанные с другими нарушениями эмбриогенеза. при этом нефробластома может выступать как составная часть некоторых наследственных синдромов. Возникновение нефробластомы и пороков развития связано с действием во время эмбриогенеза одного фактора, на который ткани плода реагируют различными нарушениями.
Нефробластома и наследственные снидромы
Врождённые пороки развития регистрируют в 12-15% случаев нефробластомы. Наиболее часто выявляют такие аномалии, как аниридия. гемигипертрофия, синдром Beckwith-Wiedemann, пороки развития мочеполовой системы (WAGR-chh-дром, синдром Denys-Orash), пороки развития костно-мышечной системы, гамартомы (гемангиомы, множественные невусы, «кофейные пятна» на коже) и т.д.
Врождённую аниридию регистрируют у 1 из 70 больных нефробластомой. При этом у трети детей со спонтанной аниридией впоследствии развивается нефробластома. При нефробластоме могут быть также выявлены катаракта, врождённая глаукома, микроцефалия, задержка психомоторного развития, краниофациальный дисморфизм. аномалии ушных раковин, задержка роста, крипторхизм, гипоспадия, подковообразная почка. Хромосомные нарушения в подобных случаях проявляются делецией в коротком плече хромосомы 11 (11р13) — WT-1 ген.
Врождённая гемигипертрофия наиболее часто сочетается с нефробластомой. но может также сочетаться с опухолями коры надпочечника, опухолями печени, гамартомами, нейрофиброматозом, синдромом Рассела Сильвера (карликовостью).
Синдром Beckwith-Wiedemann проявляется фетальной гиперпластической висцеромегалией почек, коры надпочечников, поджелудочной железы, гонад и печени, макроглоссией. пороками развития передней брюшной стенки (омфалоце-ле. пупочная грыжа, диастаз прямых мышц живота), гемигипертрофией, микроцефалией. задержкой психомоторного развития, гипогликемией, постнатальным соматическим гигантизмом, пороками развития ушной раковины. Этот синдром сочетается не только с нефробластомой. но и с другими эмбриональными опухолями: нейробластомой, рабдомиосаркомой, гепатобластомой. тератобластомой. У 20% лиц с синдромом Beckwith-Wiedemann развивается двусторонняя нефробластома с синхронным или метахронным ростом опухоли. Локус гена, отвечающего за синдром Beckwith-Wiedemann. расположен в хромосоме 11р5 (WT-2 ген).
Детей, предрасположенных к нефробластоме (врождённая анирндия, врождённая гемигипертрофия. синдром Beckwith-Wiedemann). необходимо подвергать скрининговому УЗИ каждые 3 мес до достижения 6-летнего возраста.
Аномалии развития мочеполовой системы (подковообразная почка, дисплазия почки, гипоспадия, крипторхизм, удвоение собирательной системы почек, кистозная болезнь почек) связаны также с мутацией в хромосоме 11 и могут сочетаться с нефробластомой.
WAGR-синдром (нефробластома. аниридия. пороки развития мочеполовой системы, задержка психомоторного развития) связан с делецией хромосомы 11р13 (WT-1 ген). Особенность WAGR-синдрома — развитие почечной недостаточности.
Синдром Denys-Drash (нефробластома. гломерулопатия, пороки развития мочеполовой системы) также связан с точечной мутацией в локусе 11р13 (WT-1 ген).

Пороки развития костно-мышечной системы (косолапость, врождённый вывих бедра, врождённая патология рёбер и т.д.) выявляют у 3% больных с нефробластомой.
Синдромы Ferlmann, Sotos, Simpson-Golaby-Behemel — так называемые синдромы чрезмерного роста, проявляются ускоренным пренатальным и постнатальным развитием в виде макроглоссии. нефромегалии. макросомии. При этих синдромах может развиться как нефробластома, так и нефробластоматоз — пер-систенция эмбриональной почечной ткани (бластемы), чаще имеющий двусторонний характер. Частота нефробластоматоза примерно в 20-30 раз превышает частоту нефробластомы. Нефробластоматоз потенциально может развиться в нефробластому, необходим динамический УЗИ-скрининг.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Гистологическое строение и гистологическая классификация
Нефробластома происходит из примитивной метанефральной бластемы и характеризуется гистологической гетерогенностью. Около 80% всех случаев нефробластомы составляет так называемый классический, или трёхфазный, вариант опухоли, состоящей из клеток трёх видов: эпителиальных, бластемных и стромальных. Также выделяют преимущественно эпителиальный тип. преимущественно бластемный и преимущественно стромасодержащий тип этой опухоли, при этом содержание одного из компонентов должно составлять нс менее 65%. Некоторые опухоли мотут быть двухфазными и даже монофазными.
Гистологическое оптирование по Smidt/Harms предусматривает выделение трёх степеней злокачественности опухолей почек у детей, связанных с прогнозом заболевания (табл. 66-1).
Таблица 66-1. Гистологическая Стокгольмская классификация опухоли Вильмса no Smidt/Harms
Степень вЯвМЧФСТИННОвТК Группа риса Тип иефробяастоим
Низкая Низкий риск Меэобластическая иефрома. фетальная рабдомио-матозная нефробластома, кистозная частично дифференцированная нефробластома
Средняя Стандартный риск Классический трехфазный вариант
Высокая Высокий риск Нефробластома с фокальной или диффузной анаплазией, светлоклеточная саркома почки, рабдомиоматозная нефробластома
Клиническое стадироаание
В настоящее время группы SIOP (Европа) и NWTS (Северная Америка) используют единую систему стадирования нефробластомы.
• I стадия — опухоль локализуется в пределах почки, возможно полное удаление.
• II стадия — опухоль распространяется за пределы почки, возможно полное удаление:
-о прорастание капсулы почки с распространением в околопочечную клетчатку и/или ворота почки:
+ поражение регионарных лимфатических узлов (стадия IIN+);
❖ поражение внепочечных сосудов:
❖ поражение мочеточника.
• III стадия — опухоль распространяется за пределы почки, возможно неполное удаление:
❖ в случае инцизионной или аспирационной биопсии:
❖ пред- или интраоперационный разрыв

о метастазы по брюшине:

о поражение внутрибрюшных лимфатических узлов, за исключением регионарных (стадия III N+); о опухолевый выпот в брюшную полость;
♦ нерадикальное удаление.
• IV стадия — наличие отдалённых метастазов.
• V стадия — двусторонняя нефробластома.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Нефробластома может длительное время протекать скрыто. В течение месяцев или лет не обнаруживают отклонений в развитии ребенка — в этот период происходит медленный рост опухоли. Затем темпы прогрессирования опухоли увеличиваются — с этого момента начинается быстрый рост нефробластомы. При этом ведущим симптомом становится наличие пальпируемого образования в брюшной полости.
Как правило, субъективное самочувствие ребёнка остаётся удовлетворительным. Поскольку до достижения определённых размеров нефробластома не вызывает дискомфорта, ребёнок может не обращать внимания на опухоль или скрывать её от родителей. Обычно родители самостоятельно, как правило, при купании и переодевании обнаруживают у ребёнка асимметрию живота и пальпируемую в нём опухоль. Однако даже опухоль больших размеров, пока она не вызывает асимметрию и увеличение живота, может оставаться незамеченной.
Выраженную интоксикацию отмечают, как правило, лишь в запущенных случаях. Не более чем у 25% больных наблюдают такие симптомы, как макрогематурия, вызванная подкапсульным разрывом нефробластомы. и артериальная гипертензия. связанная с гиперренинемией.
Для нефробластомы характерно гематогенное и лимфогенное метастазиро-вание. при этом лимфогенное метастазирование бывает ранним. Происходит поражение лимфатических узлов в воротах почек, парааортальных узлов и лимфатических узлов ворот печени. При нефробластоме можно встретить опухолевый тромб в нижней полой вене.

ДИАГНОСТИКА

Осмотр и физикальиое обследование
Пальпацию живота в случае выявленного в нём опухолевидного образования следует проводить осторожно, так как в результате чрезмерной травматизации может произойти разрыв опухолевой псевдокапсулы с развитием внутрибрюш-ного кровотечения и тотального обсеменения опухолевыми клетками брюшной полости. По этой же причине ребёнку с нефробластомой необходимо соблюдение охранительного режима (покой, предупреждение падений и ушибов).
Наиболее частая маска нефробластомы — рахит. Общие симптомы рахита и нефробластомы — увеличение живота и развёрнутость нижней апертуры грудной клетки. Симптомы опухолевой интоксикации (бледность, капризность, плохой аппетит, снижение массы тела) также могут быть приняты за признаки рахита.
Как и при всех других злокачественных опухолях, диагностику нефробластомы строят на морфологическом заключении. Однако в отношении нефробластомы допускают исключение из правила проведения биопсии перед началом химиолуче-вой терапии. Во время биопсии возникает нарушение целостности псевдокапсулы, и заключённый в псевдокапсулу опухолевый детрит, имеющий кашицеобразный характер, рассеивается по брюшной полости, что увеличивает распространённость опухоли, изменяет клиническую стадию заболевания (автоматически переводит в III стадию) и ухудшает прогноз заболевания. Поэтому у пациентов до 16-летнего возраста диагноз нефробластомы устанавливают при консервативном обследова-

нии. исключающем аспирационную и инцизионную биопсию. Этому способствует наличие чётких диагностических признаков нефробластомы. сводящих ошибки диагностики к ничтожному минимуму.
В то же время американские протоколы NWTS предполагают первоначальное удаление почки с опухолью или её биопсию, даже при сомнительной резекта-бельности опухоли. В соответствии со стратегией NWTS такой подход позволяет избежать ошибки консервативной диагностики и провести тщательную ревизию органов брюшной полости, исключив или обнаружив поражённые метастазами лимфатические узлы и опухоль противоположной почки (по данным NWTS. в 30% случаев двусторонней нефробластомы опухоль второй почки не может быть визуализирована методами консервативной диагностики).
Диагностика первичного очага опухоли основывается на поиске типичных признаков нефробластомы и исключении других заболеваний. В круг дифференциальных диагнозов входят пороки развития почки, гидронефроз, нейрогенные опухоли и другие опухоли забрюшинного пространства, опухоли печени.

Лабораторные и инструментальные исследования

УЗИ брюшной полости. При УЗИ выявляют исходящее из почки неоднородное образование, тесно связанное с остатками разрушенной почки. Может быть визуализирован опухолевый тромб в нижней полой вене. При опухолях, происходящих из других органов, почка будет смещена, деформирована. При гидронефрозе с помощью УЗИ выявляют расширение коллекторной системы почки, истончение её паренхимы.
Экскреторная урография выявляет на обзорном снимке тень опухолевого образования, оттесняющего петли кишечника. На последующих снимках обнаруживают либо «немую» почку, либо деформацию, смещение чашечно-лоханочной системы почки и задержку эвакуации контрастного вещества . В случае опухоли, исходящей не из почки, при экскреторной урографии «немую» почкуне обнаруживают, задержка контрастного вещества не характерна, но типично смещение чашечно-лоханочной системы почки и мочеточника. При гидронефрозе отмечают расширение чашечно-лоханочной системы и «монетообразную» деформацию чашечек, нередко сочетающиеся с мегауретером и пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Компьютерная или магнитно-резонансная томография выявляет наличие опухолевого образования, исходящего из почки, и даёт дополнительную информацию о распространённости и связи опухоли с окружающими органами.
Ангиографию выполняют при сомнениях в диагнозе. На ангиограммах обнаруживают патологическую сеть сосудов, выявляют источник кровоснабжения — почечную артерию (при магистральном типе кровоснабжения).
Ангиографически и при цветном дуплексном допплеровском ангиосканировании можно визуализировать опухолевый тромб в нижней полой вене.
Радиоизотопное исследование почек — реносцинтиграфня — позволяет оценить как суммарную функцию почек, так и отдельно функции каждой из них.
Особенное значение имеет проведение дифференциальной диагностики между нефробластомой и нейробластомой, поскольку клиническая и диагностическая картина при этих опухолях может быть в части случаев весьма сходной. Поэтому у всех больных при первичной диагностике исследуют миелограмму с целью исключения метастазов нейробластомы в костный мозг, а также исследуют экскрецию катехоламинов с мочой.
Диагностика возможных метастазов включает рентгенографию грудной клетки (при необходимости — рентгеновская компьютерная томография (РКТ)]. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства служит также для оценки возможных метастазов в регионарные лимфатические узлы, печень, другие органы и ткани, а также диагностики выпота в брюшную полость.

План диагностических мероприятий при подозрении на нефробластому

Полное фискальное обследование с оценкой местного статуса Клинический анализ крови Клинический анализ мочи Биохимический анализ крови (электролиты, общий белок, печёночные пробы, креатинин, мочевина, лактатдегидрогенаэа, щелочная фосфатаза, фосфорно-кальциевый обмен) Коагулограмма УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства РКТ (МРТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием Рентгенография органов грудной полости в пяти проекциях (прямой, двух боковых, двух косых) Костномозговая пункция из двух точек Реносциитиграфия Исследование катехоламинов мочи ЭКГ ЭхоКГ При подозрении на метастазы в лёгкие и пролаби-ровании опухоли через диафрагму-РКТ органов грудной полости При подозрении на метастазы в головной мозг, а также при светлоклеточной саркоме и рабдоидной опухоли почки- ЭхоЭГ и РКТ головного мозга Ультразвуковое цветное дуплексное внпюсканирова-ние брюшной полости и забрюшинного пространства Ангиография При трудностях дифференциальной диагностики с нейрогенными опухолями — MlBG-сцинтигрзфля При светлоклеточной саркоме почки — сцинтиграфия скелета

ЛЕЧЕНИЕ

Нефробластома была первой солидной злокачественной опухолью у детей, при лечении которой в педиатрической онкологии были получены обнадёживающие

результаты. В настоящее время применяют комплексное лечение нефробластомы. В план лечения включают химиотерапию, радикальную операцию в объёме тумор* нефроуретерэюомии и лучевую терапию.
Удаление опухоли производят из срединного лапаротомического доступа. Выбор любого иного доступа — грубая ошибка, так как только срединная лапаротомия обеспечивает достаточные возможности для ревизии брюшной полости, туморнефроуретерэктомии и удаления поражённых метастазами лимфатических узлов. При опухоли больших размеров, прорастающей в соседние органы (диафрагму, печень), необходима торакофрениколапаротомия. Опухоль удаляют единым блоком. Надо обращать особое внимание на предупреждение интраоперационного разрыва опухоли, заблаговременную перевязку сосудов почки. Перевязку (прошивание) и пересечение мочеточника следует выполнять после его мобилизации как можно дистальнее. Необходимо провести ревизию контралатеральной почки с целью исключения её опухолевого поражения. При признаках увеличения лимфатических узлов в забрюшинном пространстве, парааортальных, мезентериальных, в воротах печени, подвздошных узлов следует провести их биопсию.
Современные подходы к программному лечению нефробластомы в Европе и Северной Америке схожи в части проведения туморнефроуретерэктомии и адъювантной химиотерапии и лучевой терапии. Различия между ними заключаются в проведении предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии (базовой комбинацией цитостатических препаратов принято сочетание винкристина и дактиномицина. предоперационную химиотерапию проводят больным в возрасте старше 6 мес).
В США и Канаде лечение нефробластомы традиционно начинают с операции, без проведения предоперационной химиотерапии. Исключение составляют нере-зектабельная опухоль и опухолевый тромб в нижней полой вене. В этих случаях выполняют инцизионную или аспирационную транскутанную биопсию.

Лечение нефробластомы V стадии

Традиционно при двусторонней нефробластоме показанием к операции считают возможность резекции наименее поражённой почки. Хирургическое лечение выполняют в два этапа. Первоначально производят резекцию в пределах здоровых тканей наименее поражённой почки с опухолью, а через несколько недель удаляют вторую, наиболее поражённую почку. Необходимое условие выполнения 2-го этапа хирургического лечения — подтверждение достаточных функций наименее поражённой почки после резекции.
Лечение пациентов с отдаленными метастазами
Наиболее часто выявляют метастазы в лёгкие. При их резектабельносги после химиолучевой терапии выполняют стерно- или торакотомию с удалением лёгочных метастазов. При этом в случае рентгенологических и РКТ-признаков полной регрессии лёгочных метастазов выполняют операцию с биопсией лёгкого в подозрительных местах.

Прогноз

Прогноз при нефробластоме зависит от гистологического варианта (выделяют благоприятные и неблагоприятные морфологические формы), возраста (чем младше ребёнок, тем лучше прогноз) и стадии заболевания. При благоприятных гистологических вариантах выживают при I стадии до 95% больных, при II — до 90%. при III — до 60%. при IV — до 20%. Прогноз при неблагоприятных гистологических вариантах значительно хуже. Прогноз при V стадии зависит от возможности резекции одной из поражённых почек.