ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (гипопитуитаризм) — клинический синдром, развивающийся в результате деструкции аденогипофиза с последующим снижением продукции тропных гормонов и нарушением деятельности периферических эндокринных желез (табл. 2.6).

Табл. 2.6. Гипоталамо-гипофизарная недостаточность

Окончание табл. 2.6

Выделяют пангипопитуитаризм — дефицит всех гормонов аденогипофиза и встречающийся значительно чаще парциальный гипопитуитаризм.

Этиология

1. Опухоли гипофиза, приводящие к его деструкции с выпадением продукции тропных гормонов.

2. Окологипофизарные опухоли (краниофарингиома, менингиома, метастазы различных опухолей и проч.).

3. Оперативные вмешательства в гипоталамо-гипофизарной области, облучение гипофиза.

4. Апоплексия гипофиза (септико-эмболический или ишемический инфаркт) или синдром Шиена-Симмондса (СШС). Классический СШС описан у женщин после родов, осложненных сепсисом, тромбоэмболиями и массивной кровопотерей. Гипертрофия передней доли гипофиза во время беременности, сменяющаяся ее инволюцией после родов, способствует тому, что все перечисленные осложнения ведут к нарушению кровообращения в гипофизе, ангиоспазмам, гипоксии и некрозу. В последние годы встречается редко. Синдром аналогичный СШС описан при кровопотерях другого генеза, в том числе и у мужчин.

5. Инфильтративные заболевания (саркоидоз, лимфоцитарный гипофизит, гемохроматоз, гистиоцитоз).

6. Тяжелая черепно-мозговая травма

7. Синдром «пустого» турецкого седла (см. п. 2.8). Как правило, легкий парциальный гипопитуитаризм, часто в сочетании с гиперпролактинемией, обнаруживается не более чем у 10 % пациентов.

8. Врожденные и наследственные синдромы:

— наследственный дефицит гормона роста и ряда тропных гормонов (мутация гена гормона роста, генов Pit-1 и Prop-1);

— дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы (голопрозэнцефалия, септооптическая дисплазия, врожденная аплазия и гипоплазия гипофиза и др.);

— идиопатический дефицит ГР и тропных гормонов гипофиза.

Патогенез

В основе патогенеза пангипопитуитаризма лежит дефицит тропных гормонов и гормона роста (ГР). В зависимости от локализации, обширности и интенсивности деструктивного процесса выпадение или снижение гормонообразования в гипофизе может быть равномерным и полным (пангипопитуитаризм) или частичным, при котором сохраняется продукция одного или нескольких гормонов. Хотя некротические процессы в гипофизе отмечены в 1,1-8,8 % всех аутопсий, частичная гормональная недостаточность развивается при поражении 60-70 % передней доли, а пангипопитуитаризм — при поражении 90 % и более. В результате наступает вторичная гипофункция коры надпочечников, щитовидной и половых желез. В редких случаях одновременного вовлечения в патологический процесс задней доли или ножки гипофиза возможно снижение уровня вазопрессина с развитием несахарного диабета. Одновременное снижение содержания АКТГ и кортикостероидов, антагонистичных вазопрессину в отношении водного обмена, может нивелировать, смягчать клинические проявления недостаточности вазопрессина. Выпадение продукции пролактина приводит к агалактии. При парциальном гипопитуитаризме наиболее часто страдают гонадотропная и соматотропная функции, значительно реже нарушается продукция АКТГ и ТТГ. У взрослых снижение продукции ГР с его универсальным влиянием на белковый синтез приводит к прогрессирующей атрофии гладкой и скелетной мускулатуры и внутренних органов.

Врожденный дефицит ГР в наиболее манифестной форме проявляется синдромом нанизма (от лат. nanos — карлик), который харак-

теризуется резким отставанием в росте и физическом развитии. Гипофизарный нанизм, не является однородным по этиологии и патогенезу состоянием: у большинства больных возникает патология регуляции и секреции других гипофизарных гормонов, как правило, имеются нарушения секреции ФСГ, ЛГ, ТТГ, что сопровождается различными сочетаниями эндокринных и обменных нарушений (пангипопитуитарный нанизм). Наследственные варианты недостаточности ГР, сочетающейся с дефицитом других тропных гормонов, чаще всего связаны с дефицитом фактора Ргор-1 или фактора Pit-1. Фактор Pit- 1 уже в ранних стадиях эмбриогенеза присутствует в соматотрофах, лактотрофах и тиротрофах, где играет важную роль в инициации экспресии генов, ответственных за синтез гормонов этими клетками аденогипофиза. Фактор Prop-1 (prophert, предвестник Pit1) определяет первоначальную закладку сомато-, пролакто- и тиреотрофов, дифференциация которых происходит при участии активатора транскрипции Pit-1. Мутации в указанных генах вызывают комбинированный дефицит ГР, пролактина и ТТГ. Большинство случаев гипофизарного нанизма приходятся на идиопатический дефицит ГР.

Эпидемиология

Точные данные о распространенности различных форм гипопитуитаризма отсутствуют. СШС в настоящее время следует рассматривать, как весьма редкое заболевание; в большинстве случаев он описывается у женщин в возрасте 20-40 лет. Гипофизарный нанизм встречается с частотой 1:15 000 жителей; разница в заболеваемости у мужчин и женщин отсутствует. Дефицит гормона роста, впервые возникший во взрослом возрасте, встречается с частотой 1:10 000.

Клинические проявления

1. Парциальный гипопитуитаризм клинически проявляется вторичным гипотиреозом, гипогонадизмом и гипокортицизмом в различных сочетаниях, а также весьма неспецифической симптоматикой дефицита ГР (табл. 2.7).

2. Пангипопитуитаризм при классическом течении синдрома Шиена-Симмондса (СШС) в большинстве случаев развивается медленно, в течение нескольких лет. Характерна неуклонно нарастающая потеря массы тела, при тяжелом течении достигающая 25-30 кг. Истощение обычно равномерное, мышцы атрофируются, внутренние органы уменьшаются в объеме. Характерны изменения кожных покровов: истончение и сухость придают коже вид папиросной бумаги,

Табл. 2.7. Клиническая картина гипопитуитаризма

отмечаются сморщивание, шелушение в сочетании с бледно-желтушной, восковидной окраской. Исчезают волосы в подмышечных впадинах и на лобке, депигментируются соски и кожа в области промежности. Характерны аменорея, снижение либидо, эректильная дисфункция, постепенная атрофия половых органов и молочных желез. При развитии заболевания после родов характерны агалактия. В типичном случае обнаруживается синдром «7А» менорея, Агалактия, потеря Аксиллярного оволосения, депигментация Ареол, «Алебастровая» бледность и гипотрофия кожи, Апатия, Адинамия). Для поздних стадий характерна резкая общая слабость, апатия, адинамия, вплоть до полной обездвиженности, гипотермия, ортостатический коллапс и коматозное состояние, которые без лечения приводят к гибели больного. Острая аденогипофизарная недостаточность (гипофизарная кома) представляет собой сочетание острой надпочечниковой недостаточности и гипотиреоидной комы.

3. Гипофизарный нанизм проявляется резким отставанием в росте и физическом развитии. К людям карликового роста относят мужчин, имеющих рост ниже 130 см, и женщин — ниже 120 см. Наименьший описанный рост карлика составил 38 см. Дети с классической соматотропной недостаточностью чаще рождаются с нормальной массой

и длиной тела, и начинают заметно отставать в развитии с 2-4-летнего возраста. Для детей с органическим генезом дефицита ГР (краниофарингиома, черепно-мозговая травма и т.п.) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста, после 5-6-летнего возраста. При идиопатическом гипофизарном нанизме на фоне отставания в росте отмечаются нормальные пропорции тела ребенка. У нелеченных взрослых отмечаются детские пропорции тела. Черты лица мелкие («кукольное лицо»), переносица западает. Кожа бледная, с желтоватым оттенком, сухая, иногда наблюдаются цианоз, мраморность кожи. У нелеченных больных рано появляются «старообразность», истончение и морщинистость кожи (геродерма), что связано с недостаточностью анаболического действия ГР и замедленной сменой клеточных генераций. Распределение подкожной жировой клетчатки колеблется от истощения до ожирения с преимущественно верхним, или «кушингоидным» (висцеральным) отложением. Волосы могут быть как нормальными, так и сухими, тонкими, ломкими. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Мышечная система развита слабо. У мальчиков, как правило, имеется микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня. Значительная доля детей с дефицитом ГР имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов.

Диагностика

Для диагностики гипопитуитаризма у взрослых важнейшее значение имеют данные анамнеза (операции и облучение гипофиза, осложненные массивным кровотечением роды и т.д.). При гормональном исследовании определяется сочетание низких уровней гормонов периферических эндокринных желез (Т4, тестостерон, эстрадиол, кортизол) со сниженными или низкими уровнями тропных гормонов и ГР. В большинстве случаев необходимо подтверждение дефицита тропных гормонов и ГР в стимуляционных пробах (см. табл. 2.1). Всем пациентам показано проведение МРТ головного мозга.

Основными методами клинической диагностики гипофизарного нанизма являются антропометрия и сопоставление ее результатов с перцентильными таблицами. Для исключения различных скелетных дисплазий (ахондроплазия, гипохондроплазия) оцениваются пропорции тела. При рентгенографии кистей и лучезапястных суставов определяется костный (рентгенологический) возраст, при этом для гипофизарного нанизма характерна значительная задержка окос-

тенения. Дефицит ГР необходимо подтвердить пробой с инсулиновой гипогликемией (табл. 2.1). Весьма ценным исследованием в диагностике дефицита ГР является определение уровня ИРФ-1.

Дифференциальная диагностика

У взрослых гипоталамо-гипофизарную недостаточность необходимо дифференцировать с целым рядом заболеваний, приводящим к похудению (злокачественные опухоли, туберкулез, энтероколиты, спру и спруподобные синдромы, порфириновая болезнь и др.), в том числе от нервной анорексии (см. п. 11.4). Сочетание недостаточности нескольких эндокринных желез встречается в рамках аутоиммунных полигландулярных синдромов (см. п. 9.1).

Идиопатический гипофизарный нанизм дифференцируют от других форм низкорослости: при врожденном гипотиреозе, раннем половом созревании, врожденной дисфункции коры надпочечников, сахарном диабете (синдром Мориака, Нобекур), на фоне тяжелых соматических заболеваний, при генетических остеоартропатиях, а также с так называемой семейной низкорослостью (конституциональная задержка роста). В последнем случае, как правило, удается выявить аналогичные случаи низкорослости у одного из родителей.

Гипофизарный нанизм необходимо дифференцировать от ряда редких генетических синдромов, таких как прогерия (синдром Гетчинсона-Гилфорда), синдром Ларона (периферическая нечувствительность к ГР в результате дефекта гена его рецептора), синдром Рассела-Сильвера (внутриутробная задержка роста с асимметрией туловища), синдром Секкеля (птицеголовые карлики), синдром Прадера-Вилли (задержка роста с рождения, ожирение, крипторхизм, гипоспадия, олигофрения), синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля (низкорослость, пигментная дегенерации сетчатки, атрофии дисков зрительных нервов, гипогонадизм, задержка умственного развития), ахондроплазия (задержка роста за счет диспропорционального укорочения конечностей).

Лечение

1. При возможности устранение причины заболевания (удаление опухоли гипофиза или гипоталамуса).

2. Заместительную гормонотерапию начинают с компенсации вторичного гипокортицизма препаратами кортикостероидов (см. п. 4.5). Назначение тиреоидных гормонов до компенсации гипокортицизма может привести к развитию острой надпочечниковой недостаточ-

ности. Недостаточность половых желез компенсируется с помощью эстрогенов, прогестинов и препаратов тестостерона. Гипотиреоз компенсируется препаратами левотироксина.

3. В основе патогенетической терапии гипофизарного нанизма лежит заместительная терапия препаратами генно-инженерного человеческого ГР (0,07-0,1 ЕД/кг массы тела ежедневно подкожно в 20.00-22.00 часа). Для лечения дефицита ГР у взрослых рекомендуемые дозы препарата составляют 0,125-0,25 ЕД/кг).

4. Лечение при гипопитуитарной коме аналогично таковому при острой надпочечниковой недостаточности (см. п. 4.5.3).

Прогноз

Определяется конкретным заболеванием, при котором развился гипопитуитаризм. При крупных аденомах гипофиза, по поводу которых предпринималось оперативное вмешательство, а также при инфильтративных заболеваниях процесс обычно необратим. При гипофизарном нанизме вовремя начатая заместительная терапия ГР позволяет достичь пациенту приемлемого для социальной адаптации роста.