ГИПОТИРЕОЗ

Гипотиреоз — клинический синдром, развивающийся вследствие дефицита тиреоидных гормонов. По патогенезу гипотиреоз может быть первичным (вследствие патологии самой ЩЖ) и вторичным (вследствие дефицита ТТГ) (табл. 3.11), при этом более 99 % случаев приходится на первичный приобретенный гипотиреоз. Распространенность гипотиреоза в общей популяции составляет порядка 2 %, а в отдельных возрастных группах (женщины пожилого возраста) может достигать 6-8 %.

Табл. 3.11. Этиология гипотиреоза

3.6.1. Приобретенный гипотиреоз

Является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний (табл. 3.12). Основной причиной стойкого первичного гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит (АИТ), далее по распространенности следует ятрогенный гипотиреоз, развивающийся в исходе хирургических операций на ЩЖ или терапии радиоактивным 131I.

Табл. 3.12. Первичный приобретенный гипотиреоз

Этиология

Наибольшее клиническое значение имеет гипотиреоз, развившийся в результате хронического аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (см. п. 3.7.1.1), а также ятрогенный гипотиреоз (послеоперационный, в исходе терапии радиоактивным 131I). На ятрогенный гипотиреоз приходится не менее 1/3 всех случаев гипотиреоза. При указанных заболеваниях гипотиреоз в большинстве случаев носит стойкий необратимый характер. Наряду с этим при многих заболеваниях ЩЖ (деструктивные тиреоидиты), а также при воздействии ряда веществ (большие дозы йода, тиреостатики) может развиваться транзиторный гипотиреоз, который самолимитируется либо в процессе естественного течения этих заболеваний, либо по прекращении воздействия вызвавшего его фактора (отмена тиреостатика). В ряде случаев генез первичного гипотиреоза остается неясным (идиопатический гипотиреоз).

Одной из причин первичного гипотиреоза может быть тяжелый йодный дефицит. Легкий и умеренный йодный дефицит к гипотиреозу у взрослых в обычных условиях привести не может, поэтому проблема йододефицитного гипотиреоза у взрослых для Российской Федерации неактуальна (см. п. 3.9). У новорожденных вследствие умеренного, а иногда даже и легкого йодного дефицита, вследствие сочетания низкого содержания йода в ЩЖ и высокого уровня обмена тиреоидных гормонов может развиться транзиторная неонатальная гипертиротропинемия (см. п. 3.6.2). У беременных женщин в условиях йодного дефицита может развиться относительная гестационная гипотироксинемия (см. п. 3.9.3). Тем не менее два последних феномена не следует отождествлять с синдромом гипотиреоза в полной мере.

Причиной относительно редко встречающегося вторичного гипотиреоза, как правило, являются различные деструктивные процессы в гипоталамо-гипофизарной области. Чаще всего речь идет о макроаденомах гипофиза и супраселлярных структур, а также оперативных вмешательствах по поводу этих заболеваний.

Патогенез

При дефиците тиреоидных гормонов развиваются изменения всех без исключения органов и систем. Поскольку основной функцией тиреоидных гормонов является поддержание основного обмена (клеточного дыхания), при их дефиците происходит снижение потребления кислорода тканями, а также снижение расходования энер-

гии и утилизации энергетических субстратов. По этой же причине при гипотиреозе происходит уменьшение выработки целого ряда энергозависимых клеточных ферментов, обеспечивающих их нормальное функционирование. Универсальным изменением, которое обнаруживается при тяжелом гипотиреозе, является муцинозный отек (микседема), наиболее выраженный в соединительнотканных структурах. Микседема развивается вследствие избыточного скопления в интерстициальных тканях гиалуроновой кислоты и других гликозаминогликанов, которые в силу своей гидрофильности задерживают избыток воды.

Эпидемиология

Эпидемиологию гипотиреоза во многом определяет тот факт, что его наиболее частой причиной является АИТ. Во-первых, АИТ, как и большинство других заболеваний ЩЖ, в 10 и более раз чаще встречается у женщин. Во-вторых, это заболевание характеризуется длительным течением и приводит к гипотиреозу спустя многие годы и десятилетия от его начала. В связи с этим гипотиреоз наиболее распространен среди женщин в возрасте старше 50-60 лет. Если в общей популяции распространенность гипотиреоза составляет около 1 %, среди женщин детородного возраста — 2 %, то среди женщин старше 60 лет этот показатель в некоторых популяциях может достигать 10-12 % и более.

Клинические проявления

Клиническая картина гипотиреоза определяется его этиологией, возрастом пациента, а также скоростью развития дефицита тиреоидных гормонов.

Основными проблемами клинической диагностики гипотиреоза являются:

•  отсутствие специфичных (встречающихся только при гипотиреозе) симптомов;

•  высокая распространенность сходных с гипотиреозом симптомов в общей популяции, которые связаны с другими хроническими соматическими и психическими заболеваниями. Примерно у 15 % взрослых людей с нормальной функцией ЩЖ можно выявить до нескольких симптомов, характерных для гипотиреоза;

•  отсутствие прямой зависимости между степенью дефицита тиреоидных гормонов и выраженностью клинических проявлений (в одних случаях симптомы могут полностью отсутствовать при явном гипотиреозе, в других они значительно выражены уже при субклиническом гипотиреозе).

Рис. 3.18. «Маски» гипотиреоза

Рис. 3.19. Внешний вид больной гипотиреозом (а, б)

Как указывалось, клиническая картина гипотиреоза в целом характеризуется полисистемностью, но у отдельных пациентов доминируют жалобы и симптомы со стороны какой-то одной системы, в связи с чем у пациента нередко диагностируются заболевания-«маски» (рис.

3.18).

При выраженном и длительно существующем гипотиреозе у пациента формируется достаточно характерный «микседематозный» внешний вид, который характеризуется общей и периорбитальной отечностью. Лицо одутловато, бледно-желтушного оттенка, взгляд отчужден, мимика бедна (маскообразное лицо) (рис. 3.19).

Кроме того, отмечается поредение и потускнение волос, их усиленное выпадение. В целом пациенты апатичны, замедлены или даже заторможены. Для тяжелого гипотиреоза весьма характерно замедление речи; иногда кажется, что у больного что-то во рту (язык заплетается). Отечность слизистой гортани проявляется низким или даже хриплым тембром голоса. Пациент может спотыкаться на произнесении отдельных слов, после чего, приложив определенные усилия, произносит их более внятно. Классически при гипотиреозе описывается отечность языка, на котором можно увидеть отпечатки зубов. Отечность слизистой евстахиевой трубы может проявиться некоторым снижением слуха. Частой жалобой является сухость кожи.

Среди изменений со стороны нервной системы следует указать на снижение памяти и интеллекта, сонливость, депрессию. У детей старше 3 лет и у взрослых изменения со стороны нервной системы не являются необратимыми и полностью купируются на фоне заместительной терапии. В противоположность этому врожденный гипотиреоз при отсутствии заместительной терапии приводит к необратимым нервно-психическим и физическим нарушениям (см. п. 3.6.2). Со стороны периферической нервной системы изменения развиваются редко, хотя у некоторых пациентов явления микседемы провоцируют развитие туннельных синдромов (синдром карпального канала).

Общее снижение уровня основного обмена проявляется некоторой склонностью пациентов с гипотиреозом к прибавке веса, при этом собственно гипотиреоз никогда не приводит к развитию выраженного ожирения. При крайне тяжелом гипотиреозе может развиваться гипотермия. Пациенты часто предъявляют жалобы за зябкость (все время мерзнут). В генезе этого симптома наряду со снижением основного обмена имеет значение характерная для гипотиреоза централизация кровообращения.

Наиболее частыми изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы является склонность к брадикардии, легкая диастолическая артериальная гипертензия и формирование выпота в полости перикарда. У большинства пациентов с гипотиреозом развивается атерогенная дислипидемия.

Со стороны пищеварительной системы часто встречающимся симптомом являются запоры. Кроме того, может развиваться дискинезия желчных путей, гепатомегалия; характерно некоторое снижение аппетита. При выраженном гипотиреозе может развиваться гипохромная анемия. В некоторых случаях гипотиреоз в исходе АИТ сочетается с другим аутоиммунным заболеванием — В12-дефицитной анемией.

Очень часто, особенно у женщин, на первый план выходят изменения со стороны половой системы. При гипотиреозе могут происходить различные нарушения менструального цикла: от аменореи до дисфункциональных маточных кровотечений. Как у мужчин, так и у женщин происходит снижение либидо. В патогенезе изменений со стороны половой системы определенное значение имеет вторичная гиперпролактинемия (см. п. 2.4). Выраженный гипотиреоз практически всегда сопровождается бесплодием, но менее явный дефицит тиреоидных гормонов у части женщин (около 2 % среди всех беременных) может не препятствовать наступлению беременности, которая в данном случае сопровождается высоким риском ее прерывания или рождения ребенка с нарушением развития нервной системы.

При длительно существующем гипотиреозе гиперстимуляция тиреотрофов гипофиза может закончиться формированием вторичной аденомы. После компенсации гипотиреоза на фоне заместительной терапии в результате уменьшения объема гипофиза может произойти формирование «пустого» турецкого седла (см. п. 2.9).

Наиболее тяжелым, но в настоящее время крайне редко встречающимся осложнением гипотиреоза является гипотиреоидная (микседематозная) кома. Гипотиреоидная кома, как правило, развивается у пожилых пациентов с длительно недиагностированным гипотиреозом, тяжелыми сопутствующими заболеваниями при низкой социальном статусе и отсутствии ухода. Провоцируют развитие гипотиреоидной комы интеркуррентные заболевания (чаще инфекционные), охлаждение, травмы, назначение препаратов, угнетающих ЦНС. Клинически гипотиреоидная кома проявляется гипотермией, гиповентиляцией с гиперкапнией, гиперволемией, гипонатриемией, брадикардией, артериальной гипотензией, ост-

рой задержкой мочи, динамической кишечной непроходимостью, гипогликемией, сердечной недостаточностью, прогрессирующим торможением ЦНС. Летальность при микседематозной коме достигает 80 %.

Диагностика

Диагностика гипотиреоза, то есть доказательство факта снижения функции ЩЖ, достаточно проста. Она подразумевает определение уровня ТТГ и Т4, при этом обнаружение изолированного повышения ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4 — о явном или манифестном гипотиреозе. Значительно большую проблему представляет собой определение показаний для проведения этого исследования, поскольку неспецифичность клинической картины гипотиреоза, определяет тот факт, что даже «явные симптомы» могут не найти подтверждения при гормональном исследовании, наряду с этим, в ряде случаев гипотиреоз, даже сопровождающийся значительным повышением уровня ТТГ и снижением Т4, иногда протекает бессимптомно. Если говорить о субклиническом гипотиреозе, то он в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет проявлений, которые бы позволили его заподозрить. При сопоставлении этих фактов возникает закономерный вопрос о целесообразности скринингового определения функции ЩЖ с целью диагностики гипотиреоза, которое поддерживают многие рекомендации. Группы риска по развитию гипотиреоза, то есть, по сути, показания для оценки функции ЩЖ, вне зависимости от наличия или отсутствия каких-либо симптомов, представлены в табл. 3.13.

Табл. 3.13. Группы риска по развитию гипотиреоза

Дифференциальная диагностика

Если проблема неспецифичности или полного отсутствия симптомов гипотиреоза решается проведением гормонального исследования (уровень ТТГ), нередко возникает вопрос о дифференциальной диагностике заболеваний, вызвавших гипотиреоз. Причина гипотиреоза очевидна при ятрогенном гипотиреозе (оперативное вмешательство, терапия 131I). При спонтанно же развившемся гипотиреозе может возникнуть вопрос о том, какой вариант аутоиммунного тиреоидита (см. п. 3.7.1) явился его причиной. Это особенно важно в связи с тем, что при хроническом варианте АИТ гипотиреоз необратим и пациент должен получать заместительную терапию пожизненно, в то время как гипотиреоз, являющийся фазой деструктивных тиреоидитов (послеродовый, безболевой, цитокининдуцированный) заканчивается восстановлением функции ЩЖ.

Проблема дифференциальной диагностикой первичного и вторичного гипотиреоза не возникает, поскольку вторичный гипотиреоз

практически никогда не бывает изолированным, а сочетается с вторичной недостаточностью других эндокринных желез (гипокортицизм, гипогонадизм). Кроме того, как правило, очевиден этиологический фактор (макроаденома гипофиза, операции или облучение гипоталамо-гипофизарной области). Следует заметить, что в ряде случаев вторичный гипотиреоз протекает не с пониженным (ТТГ?, T4?), а с нормальным уровнем ТТГ, то есть ситуация, в которой при неоднократных исследованиях наряду со сниженным Т4 определяется нормальный уровень ТТГ, требует исключения вторичного гипотиреоза.

Лечение

Манифестный гипотиреоз (ТТГ?, Т4?) является абсолютным показанием для назначения заместительной терапии левотироксином (L-T4) вне зависимости от каких-либо дополнительных факторов (возраст, сопутствующая патология). Отличаться может лишь вариант начала лечения (исходная доза и скорость ее повышения). Вопрос о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза (ТТГ?, Т4 — в норме) остается спорным. Абсолютным показанием для заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе является его выявление у беременной женщины, либо же планирование беременности в ближайшем будущем.

У молодых пациентов без сопутствующей патологии L-T4 может быть сразу назначен в полной заместительной дозе, которая исходно рассчитывается, исходя из веса пациента (1,6 мкг/кг массы тела). Для женщин доза L-T4 в среднем составляет 100 мкг, для мужчин — 150 мкг в день. Препарат принимается один раз в день, утром за 30 минут до завтрака. Контрольным параметром, по которому оценивают качество компенсации гипотиреоза, является уровень ТТГ. Если он исходно был значительно повышен, то его нормализация может продолжаться до 4-6 месяцев (первое контрольное исследование обычно делается через 2-3 месяца). После того, как достигнута компенсация гипотиреоза (нормальный уровень ТТГ), этот параметр оценивается с интервалом в один год.

Компенсированный гипотиреоз не является противопоказанием для планирования беременности (с ее наступлением доза L-T4 должна быть увеличена примерно из расчета 2,3 мкг/кг веса).

Принципы заместительной терапии вторичного гипотиреоза аналогичны, за исключением того, что оценка качества его компенсации происходит по уровню Т4. Лечение гипотиреодной комы подразумева-

ет интенсивные мероприятия, включающие назначение препаратов тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, коррекцию гемодинамических и электролитных расстройств.

Прогноз

Качество жизни пациентов с компенсированным гипотиреозом, как правило, значительно не страдает: пациент не имеет никаких ограничений, за исключением необходимости ежедневного приема L-T4.

3.6.2. Врожденный гипотиреоз

Врожденный гипотиреоз (ВГ) — гетерогенная группа заболеваний, проявляющаяся врожденным дефицитом тиреоидных гормонов, развивающимся вследствие дисгенезии ЩЖ или гипоталамо-гипофизарной системы, а также вследствие врожденных дефектов синтеза тиреоидных гормонов и различных экзогенных воздействий (медикаменты, материнские блокирующие антитела и прочее). Другими словами, термином ВГ обозначается гипотиреоз любого генеза, который манифестирует и диагностируется при рождении (табл. 3.14).

Табл. 3.14. Врожденный гипотиреоз

Окончание табл. 3.14

Этиология

ВГ примерно в 85 % случаев является спорадическим и в подавляющем большинстве случаев развивается вследствие дисгенезии ЩЖ (табл. 3.15). Примерно в 15 % случаев причиной ВГ является наследование дефектов синтеза Т4 или воздействие материнских антител к ЩЖ (блокирующие антитела, циркулирующие у женщин с аутоиммунной патологией ЩЖ). Казуистически редко с частотой 1:25000 — 1:100000 встречается вторичный ВГ. Для отдельных форм ВГ в настоящее время известны генетические мутации, приводящие к его развитию.

Патогенез

Внутриутробное развитие плода, у которого по тем или иным причинам не функционирует или отсутствует ЩЖ, осуществляется за счет материнских тиреоидных гормонов, проникающих через плаценту. После рождения уровень материнских тиреоидных гормонов в крови у плода быстро падает. В неонатальном периоде, особенно раннем, тиреоидные гормоны критически необходимы для развития ЦНС новорожденного, особенно для продолжающихся процессов миелинизации нейронов коры головного мозга. При дефиците тиреоидных гормонов в этот период формируется необратимое недоразвитие коры головного мозга ребенка, клинически проявляющееся различной степенью умственной отсталости вплоть до кретинизма. При своевременном начале заместительной терапии (в идеале первая неделя жизни)

развитие ЦНС практически соответствует норме. Наряду с развитием патологии ЦНС при несвоевременно компенсированном ВГ страдает формирование скелета и других внутренних органов.

Табл. 3.15. Основные причины врожденного гипотиреоза и заболеваемость его отдельными формами

Эпидемиология

Распространенность ВГ составляет около 1:3000 — 1:5000 новорожденных, и он является наиболее часто предотвратимым среди заболеваний, приводящих к психической ретардации.

Клинические проявления

Клинические симптомы в большинстве случаев не помогают в ранней диагностике ВГ. Только в 5 % случаев ВГ может быть сразу заподозрен у новорожденных на основании данных клинической картины. К ранним симптомам относятся пролонгированная гипербилирубинемия (> 7 дней), низкий голос, вздутый живот, пупочная грыжа, гипотония, увеличенный задний родничок, макроглоссия и увеличение ЩЖ. Если лечение не начато, в дальнейшем, на 3-4 месяце жизни, появляются такие симптомы, как сниженный аппетит,

Рис. 3.21. Схема неонатального скрининга врожденного гипотиреоза

затруднение при глотании, плохая прибавка массы тела, метеоризм, запоры, сухость и бледность кожи, гипотермия, мышечная гипотония. После 5-6 месяца на первый план выступает задержка психомоторного и физического развития ребенка, а также диспропорциональный рост: широкая запавшая переносица, гипертелоризм, позднее закрытие родничков (рис. 3.20).

Диагностика

В основе диагностики ВГ лежит неонатальный скрининг. Стоимость скрининга и стоимость лечения ребенка-инвалида в поздно диагностируемых случаях ВГ соотносится как 1:7 — 1:11. Наиболее принятый вариант скрининга подразумевает определение уровня ТТГ в высушенных пятнах крови на фильтровальной бумаге, взятой на 4-5 день жизни ребенка, когда происходит снижение уровня ТТГ, который в раннем неонатальном периоде и в норме значительно повышен (рис. 3.21).

Проведение скрининга на более ранних сроках приводит к увеличению числа ложноположительных результатов. В том случае,

Рис. 3.20. Ребенок с врожденным гипотиреозом (девочка 3 лет, 4 месяцев)

если уровень ТТГ по данным неонатального скрининга превышает 100 мЕд/л, диагноз ВГ не вызывает сомнений, и ребенку показано назначение заместительной терапии L-T4. При исходном уровне ТТГ 20-50 мЕд/л проводится повторное определение его уровня в сухом пятне цельной крови; если он повторно превышает 20 мЕд/л проводится определение ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови. Определение этиологии ВГ в неонатальном периоде не является первоочередной задачей в силу ургентной необходимости проведения заместительной терапии, которая позволит сохранить приемлемый уровень развития интеллекта.

Дифференциальная диагностика

ВГ необходимо дифференцировать от транзиторной гипертиротропинемии, под которой подразумевают преходящее повышение уровня ТТГ, выявляемое при неонатальном скриниге на ВГ. В случае если наряду с этим имеет место транзиторное снижение уровня Т4, говорят о транзиторном гипотиреозе. Причинами транзиторной гипертиротропинемии могут быть: йодный дефицит, недоношенность, низкий вес при рождении, внутриутробная гипотрофия, внутриутробные инфекции, прием матерью тиреостатиков во время беременности, аутоиммунные заболевания ЩЖ у матери. Наиболее частой и изученной причиной транзиторной неонатальной гипертиротропинемии является дефицит йода (п. 3.9). По мере утяжеления йодного дефицита увеличивается доля детей, у которых при скрининге на ВГ выявляется транзиторная гипертиротропинемия. Дифференциальная диагностика осуществляется по описанному выше алгоритму (см. рис. 3.21).

Лечение

Целью заместительной терапии является скорейшая нормализация уровня Т4 в крови, а в дальнейшем подбор дозы L-T4, которая обеспечит стойкое поддержание нормального уровня Т4 и ТТГ. Рекомендуемая начальная доза L-T4 составляет 10-15 мкг на кг массы тела в день. В дальнейшем необходимо проведение регулярных контрольных обследований для подбора адекватной дозы L-T4.

Прогноз

В первую очередь зависит от времени начала заместительной терапии L-T4. Если это происходит на первой-второй неделе жизни — нарушения психического и физического развития практически полностью предотвращаются. Далее по мере увеличения времени от рождения ребенка до назначения заместительной терапии увеличивается риск развития и тяжесть олигофрении вплоть до тяжелейших форм.