ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СИНДРОМА ИНТОКСИКАЦИИ, ФОРМИРУЮЩИЕСЯ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ЛПС-КОМПЛЕКСА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СИНДРОМА ИНТОКСИКАЦИИ, ФОРМИРУЮЩИЕСЯ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ЛПС-КОМПЛЕКСА

Благодаря многочисленным исследованиям отечественных и зарубежных учёных, расшифрованы механизмы последовательных ответных реакций, возникающих в организме человека под воздействием бактериальных эндотоксинов большинства микроорганизмов. Совокупность этих реакций представляет собой активацию или угнетение функционального состояния различных органов и систем организма, что выражается в развитии синдрома интоксикации. С биологических позиций синдром интоксикации — защитно-приспособительный ответ организма на воздействие токсинов (синдром адаптации).

Сопротивление организма человека проникновению эндотоксина во внутреннюю среду начинается с активного уничтожения возбудителя при помощи клеточных (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов и других фагоцитов) и гуморальных (специфических и неспецифических) факторов.

В тех случаях, когда эндотоксину удаётся проникнуть в кровь, включается система антиэндотоксиновой защиты . Она может быть представлена в виде совокупности неспецифических и специфических факторов.

Неспецифические факторы антиэндотоксиновой защиты включают клеточные (лейкоциты, макрофаги) и гуморальные механизмы. Участие гуморальных факторов в защитных реакциях продолжают изучать. Но уже не оспаривают тот факт, что на пути эндотоксина прежде всего встают липопротеины высокой плотности. Обладая уникальной способностью адсорбировать ЛПС-комплекс, они нейтрализуют, а затем выводят эндотоксин из организма человека. Теми же свойствами обладают белки острой фазы воспаления, к которым относят альбумины, преальбумины, трансферрин, гаптоглобин.

Специфические факторы антиэндотоксиновой защиты включают Re-AT и гликопротеины (LBP), связывающие ЛПС-комплекс с С014 -клетками. Re-AT постоянно присутствуют в крови, так как вырабатываются в ответ на воздействие эндотоксина, поступающего из кишечника. Следовательно, от их первоначальной концентрации, а также от способности их быстрого синтеза в случаях избыточного поступления ЛПС-комплексов зависит сила нейтрализующего антиток-синового эффекта.

Гликопротеин (LBP) из группы белков острой фазы воспаления синтезируют гепатоциты. Его основная функция — опосредование взаимодействия ЛПС-ком-плекса со специфическими рецепторами клеток миелоидного ряда CD14+ ЛПС-комплекс и LBP усиливают первоначальное действие липополисахаридов на гра-нулоциты, опосредуя выработку активных форм кислорода, фактора некроза опухолей и других цитокинов.

Только после преодоления мощных механизмов антиэндотоксиновой защиты ЛПС-комплекс начинает осуществлять своё воздействие на органы и системы макроорганизма. На клеточном уровне основная мишень ЛПС-комплекса — активация арахидонового каскада, становящаяся ведущим повреждающим фактором при эндогенной интоксикации. Известно, что регуляция активности клеток реализуется в том числе и через высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны. Под действием катализаторов арахидоновая кислота поэтапно расщепляется с образованием простаноидов (арахидоновый каскад). Последние через аденилатциклазную систему осуществляют регуляцию функций клеток. Под действием ЛПС-комплекса метаболизм арахидоновой кислоты идёт по липооксигеназному и циклооксигеназному путям (рис. 2-2).

Конечный продукт липооксигеназного пути — лейкотриены. Лейкотриен В4 усиливает хемотаксис и реакции дегрануляции, а лейкотриены С4, D4, Е4 увеличивают проницаемость сосудов и снижают сердечный выброс.

При расщеплении арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути образуются простаноиды (промежуточные и конечные формы). Под действием ЛПС-комплекса появляется избыточное количество тромбоксана А2, вызывающего вазоконстрикцию, а также агрегацию тромбоцитов во всём сосудистом русле. Вследствие этого образуются тромбы в мелких сосудах и развиваются микроциркуляторные нарушения, приводящие к нарушению трофики тканей, задержке в них продуктов метаболизма и развитию ацидоза. Степень нарушения кислотнощелочного состояния (КЩС) во многом определяет силу интоксикации и тяжесть заболевания.

Развитие микроциркуляторных расстройств вследствие изменений реологических свойств крови — морфологическая основа синдрома интоксикации. В ответ на усиленное образование тромбоксана А2, вызванное ЛПС-комплексом, сосудистая сеть начинает выделять простациклин и антиагрегационные факторы, восстанавливающие реологические свойства крови.

Влияние Л ПС-комплекса на циклооксигеназный путь распада арахидоновой кислоты реализуется через образование большого количества простаноидов (ПГ и их промежуточных форм). Их биологическая активность проявляется расширением сосудов [один из основных факторов снижения артериального давления (АД) и даже развития коллапса], сокращением гладкой мускулатуры (возбуждение перистальтических волн кишечника), усилением экскреции электролитов, а вслед за ними и воды в просвет кишечника.

Поступление электролитов и жидкости в просвет кишечника в сочетании с усилением перистальтики клинически проявляется развитием диареи, ведущей к дегидратации. При этом обезвоживание организма проходит несколько последовательных стадий: снижение объёма циркулирующей плазмы крови [сгущение крови, возрастание гематокрита (Ht)], затем уменьшение объёма внеклеточной жидкости (клинически это выражается снижением тургора кожи) и, наконец, развитие клеточной гипергидратации (острый отёк и набухание головного мозга).

П омимо этого ПГ проявляют пирогенные свойства: их избыточное образование приводит к повышению температуры тела.

Одновременно и во взаимодействии с арахидоновым каскадом ЛПС-комплекс активирует клетки миелоидного ряда, что ведёт к образованию широкого спектра эндогенных медиаторов липидной и белковой природы (прежде всего цитокинов), обладающих исключительно высокой фармакологической активностью.

Среди цитокинов ведущее место в реализации биологических эффектов ЛПС-комплекса занимает фактор некроза опухолей. Это один из первых цитокинов, уровень которого возрастает в ответ на воздействие ЛПС-комплекса. Он способствует активизации каскада цитокинов (прежде всего интерлейкина-1, интерлейкина-6 и др.).

Таким образом, начальная повреждающая фаза синдрома интоксикации, формирующегося под воздействием ЛПС-комплекса, реализуется через активизацию арахидонового и цитокинового каскадов, в результате чего происходит расстройство системы управления клеточными функциями. В подобных ситуациях обеспечение жизнедеятельности организма человека и сохранение его гомеостаза требуют включения «вышестоящих» регуляторных механизмов. Задачи последних включают создание условий для удаления возбудителя-источника ЛПС-комплексов и восстановление разбалансированных функций клеточных систем. Эту роль выполняют прежде всего биологически активные соединения, задействованные в адаптационных механизмах, а также регулирующие системные реакции организма.

Впервые роль глюкокортикоидных гормонов в развитии стресс-синдрома как адекватной адаптационной ответной реакции на повреждение определил канадский биохимик Ханс Селье. На высоте интоксикации происходит активация коры надпочечников, приводящая к усиленному выбросу глюкокортикоидов в кровь.

Эти реакции «контролируют» АД в условиях повышенной проницаемости сосудов и резкого изменения реологических свойств крови (повышенное тромбообразование, нарушения микроциркуляции и трофики органов). При истощении потенциальных и резервных возможностей коры надпочечников развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс).

Регуляторная роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возрастает на высоте эндогенной интоксикации, особенно на фоне обезвоживания организма (диарея при острых кишечных инфекциях). Благодаря её активации организм пытается сохранить водно-электролитный состав в жидкостных объёмах, т.е. сохранить постоянство гомеостаза.

Активация плазменного калликреиногенеза в условиях интоксикации ведёт к изменению фазовых структур систол левого и правого желудочков сердца.

На высоте интоксикации усиливается обмен серотонина и гистамина, что напрямую связано с агрегацией тромбоцитов в сосудистом русле и состоянием микроциркуляции.

Происходит интенсивное изучение участия системы катехоламинов в процессе развития интоксикации, а также других систем, участвующих в управлении жизненно важными функциями организма.

Анализируя приведённые данные об известных и изучаемых механизмах развития синдрома интоксикации, следует обратить особое внимание на два положения: последовательность включения механизмов защиты и взаимодействие различных систем управления функциями органов и систем организма.

Именно взаимодействие систем управления, направленное на сохранение и/или восстановление гомеостаза организма человека, можно определить как синдром адаптации.

Активизация регуляторных механизмов, возникающих в ответ на повреждающее действие ЛПС-комплекса, реализуется через функциональные возможности различных органов и систем. При развитии интоксикации практически все органные клеточные системы вовлекаются в процесс сохранения гомеостаза организма и удаления эндотоксина.

Необходимо подчеркнуть, что изменения параметров функционального состояния отдельно взятого органа или отдельно взятой клеточной системы при синдроме интоксикации зачастую далеко не всегда свидетельствуют о поражении этого органа или системы. Наоборот, отклонения показателей функционального состояния органа от «нормальных» могут быть индикатором необходимости в компенсации повреждённых функций или их временной замене (например, тахикардия при обезвоживании).

Об органной патологии следует говорить только в том случае, если инфекционный агент непосредственно поражает ткань органа (например, при ВГА) или происходит истощение резервных возможностей органа при его «непосильной» работе. Патологические изменения и реакции систем органов (положительные или отрицательные) представлены в разделе «Специальная часть».

Крайне неблагоприятный исход инфекционных заболеваний — развитие ИТШ, а при некоторых из них (например, в терминальную стадию холеры, сальмонеллёзов) и гиповолемического шока.

Клиническая картина шока описана в соответствующих разделах данного учебника. Однако необходимо представить себе, какие механизмы лежат в основе этого состояния, что представляет собой шок с патофизиологических позиций.

На наш взгляд, шок может возникнуть на фоне израсходованных резервов организма, без восстановления которых создаются условия, несовместимые с жизнью. Однако это состояние может быть обратимым, если недостающие резервы пополнить извне.

Вместе с тем известно, что в организме человека, погибшего от шока, в ряде случаев жизненные резервы остаются использованными далеко не полностью. В этой ситуации шок, по-видимому, возникает вследствие «срыва» (отказа) системы управления функциями органов и систем. На современном уровне развития биологии и медицины этот патогенетический механизм восстановить крайне трудно в силу ещё недостаточных знаний в этой области и, следовательно, отсутствия возможности разработать систему борьбы с указанным состоянием. В этих случаях шок следует считать (пока) необратимым.