Наследственный микросфероцитоз (НС) (гемолитическая анемия Минковского—Шоффара)

Наследственный микросфероцитоз (НС) (гемолитическая анемия Минковского—Шоффара)

Частота НС в Европе составляет примерно 2-5 на 10 000 населения.

Этиология

НС — передается по аутосомно-доминантному типу с неполной пенет-рантностью. Ген локализован на коротком плече 8-й хромосомы, 25% случаев — спорадические и, по-видимому, они — результат новых мутаций. Описано несколько семей с аутосомно-рецессивным типом наследования НС.

Патогенез

В основе дефекта эритроцитов при НС лежит качественный или количественный дефицит структурных протеинов цитоскелета эритроцитов -спектрина и анкирина.

Наследственный дефект мембраны эритроцитов приводит к повышенному току натрия, а затем и воды в эритроцит, активации гликолиза и генерации АТФ, необходимой для работы катионного насоса, а также повышению интенсивности метаболизма поверхностных липидов, приобретением сферичности, утратой эритроцитом способности изменять свою форму при прохождении по кровотоку.

А. Л. Чижевский (1959) показал, что при движении в капиллярах эритроциты должны изменять свою планицитарную двояковогнутую форму, изменяясь до веретенообразных, червеобразных, а по выходу из капилля-

ра — до грушевидных, эллипсоидальных и других переходных форм. Ригидность микросфероцитов препятствует этим изменениям. В лабиринте микрососудов селезенки уменьшенная величина pH эритроцитов при НС на фоне недостаточного снабжения эритроцитов глюкозой (метаболический стресс) приводит к повышению осмотического давления в клетке, осмотическому лизису.

Фагоцитарная гиперактивность селезенки при НС приводит к тому, что она из «кладбища эритроцитов превращается в бойню». После спленэкто-мии процесс преждевременной гибели эритроцитов больного резко снижается, купируется, хотя биохимические и морфологические изменения эритроцитов сохраняются.

Дефект мембраны эритроцитов при НС сопровождается уменьшением их диаметра при измерении его в окрашенном мазке эритроцитов, но за счет сферичности объем эритроцитов остается нормальным, хотя и на нижних границах (75-80 фл).

Клиника

Клинические проявления болезни могут очень существенно варьировать у разных больных, в разных семьях. Характерная триада симптомов: желтуха при нормальном цвете стула, анемия с выраженным ретикулоци-тозом и увеличение селезенки могут развиваться как уже в периоде новорожденное™, так и в старшем школьном возрасте. Чем раньше появилась гемолитическая триада, тем более тяжело протекает НС. Правилом все же является появление четкой желтухи у детей в дошкольном и младшем школьном возрасте.

У ряда детей первыми жалобами являются указания родителей на повышенную утомляемость ребенка, бледность, снижение аппетита. Более старшие дети могут жаловаться на головную боль, головокружения. Одни дети более бледны, чем желтушны, другие — более желтушны, чем бледны. Это обусловлено рядом не вполне ясных механизмов. При длительном течении болезни за счет расширения диплоэтического пространства плоских костей может формироваться башенный череп, но в гораздо меньшей выраженности, чем при талассемиях.

Ряд авторов относит этот симптом при НС к генетическим стигмам, к которым можно присовокупить и нередко отмечающиеся у таких детей высокое готическое небо, западение переносицы, аномалии зубов, гетерохро-мию радужной оболочки глаз, аномалии ушных раковин, микрофтальмию, синдактилию, полидактилию. Чаще, чем в популяции, у детей с НС отмечают и врожденные пороки сердца (обычно дефект межжелудочковой перегородки).

При многолетнем течении НС у половины больных выявляют желчнокаменную болезнь. Спленомегалия при НС — постоянный признак, но очень выраженная спленомегалия для НС нехарактерна. Функции печени обычно не нарушены, но больные НС склонны к осложненному течению острого вирусного гепатита и формированию хронического течения гепатита.

Известны два вида обострений НС: гемолитический криз и апластический криз. Провоцирующими факторами для развития гемолитического криза могут быть инфекционные заболевания, некоторые химические вещества (например, избыток ксенобиотиков пищи), психогенный стресс.

Проявлениями гемолитического криза могут быть: лихорадка, желтуха лимонного оттенка, резкая бледность кожи и слизистых оболочек, головокружения, головная боль, тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе (в левой половине), увеличение и болезненность селезенки при пальпации.

Гипопластический криз вызывает парвовирусная В19 инфекция, и ему за 10-14 дней может предшествовать появление у ребенка признаков респираторной инфекции с летучими болями в суставах. Клинически он проявляется резким нарастанием анемии и признаками гемической гипоксии (головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия, тахипноэ и др.). В отличие от гемолитического криза, в этот момент не только не выявляют ретикулоцитоза, но, наоборот, число ретикулоцитов снижено. Длительность апластического криза не превышает 2 нед, и обычно он проходит без всякого лечения. Однако иногда приходится прибегать к поддерживающей трансфузии эритроцитной массы.

Парвовирусная В19 инфекция не рецидивирует. Диагноз этой инфекции подтверждают обнаружением ДНК вируса в крови и выявлением IgM антител к вирусу.

Классификация

легкая, средняя , тяжёлая в зависимости от показателей эритроцитов, ретикулоцитов и билирубина .

У большинства больных НС не является болезнью, существенно снижающей качество жизни.

Диагноз

Составление родословной помогает установить диагноз, но не всегда, ибо существуют и спорадические, а также аутосомно-рецессивные формы НС. Учитывая вариабельность клинического течения НС и аутосомно-до-минантный характер наследования у большинства детей, целесообразно у родителей сделать клинический анализ крови с подсчетом числа ретикуло-цитов, определить уровень билирубина, осмотическую стойкость и диаметр эритроцитов.

В периферической крови детей с НС выявляют разной степени выраженности анемию, ретикулоцитоз, обычно более 5%, снижение среднего диаметра эритроцитов ниже 6,4 мкм (норма 7,2-7,6 мкм). Обычно MCV — снижен или норма, МСНС — несколько выше нормы. В мазках периферической крови хорошо видны микросфероциты (рис. 88).

Осмотическая стойкость эритроцитов изменяется так: минимальная стойкость снижена (гемолиз начинается в 0,6-0,7% растворе NaCl, тогда как у здоровых детей — лишь в 0,48-0,52% растворе NaCl), но максимальная — повышена (у здоровых детей полный гемолиз наступает в 0,4-0,36% растворе NaCl, тогда как при НС — в 0,3-0,25% растворе NaCl).

Билирубин в сыворотке крови больных НС повышен за счет непрямой фракции.

Иногда сферичность и измененную осмотическую резистентность эритроцитов при НС можно выявить лишь после 24-часовой инкубации крови при температуре 37 °С. Полезен и аутогемолитический тест: при инкубации крови здорового человека в стерильных условиях при температуре 37 °С в течение 48 ч в ней гемолизируются 5% эритроцитов, тогда как при НС — 15-45%.

В настоящее время разработан высокочувствительный (92,7%) и специфичный (99,1%) тест на диагностику НС [King M.J. и соавт., 2004]: eosin-5-maleimide (ЕМА) связывается с тремя белками цитоскелета эритроцитов и при оценке с помощью проточной цитометрии отмечается четкое снижение его. Результаты теста получают в течение 2 ч, количество образца крови — минимально.

Дифференциальный диагноз НС проводят с другими видами гемолитических анемий, в том числе — аутоиммунной.

Лечение

Патогенетическая терапия при НС не разработана. Трансфузии эритро-цитной массы производят лишь при выраженной анемии — снижение ге-

моглобина ниже 50-60 г/л — и наличии данных за гемическую гипоксию. Регулярные трансфузии — нерациональны, ибо обладают выраженными побочными эффектами. Лечение — паллиативное. Считается, что назначение при легких и среднетяжелых формах НС фолиевой кислоты внутрь ежедневно по 2,5 мг детям до 5 лет и по 5 мг более старшим больным уменьшает тяжесть гемолиза, а периодическое назначение препаратов эритропоэтина уменьшает потребность в трансфузиях эритроцитной массы.

Наиболее целесообразная терапия — спленэктомия, после которой, хотя морфологическая и функциональная аномалия эритроцитов сохраняется, но желтуха исчезает, число эритроцитов и ретикулоцитоз возвращаются к нормальным или близким к нормальным величинам, длительность жизни эритроцитов возрастает до 80% нормы. При наличии у ребенка камней в желчном пузыре (прямое показание к спленэктомии у больного НС) одновременно со спленэктомией проводят и холецистэктомию. Учитывая высокий риск сепсиса после спленэктомии у детей раннего возраста, желательно делать операцию у детей в 6 лет и старше. Непосредственно после спленэктомии существует риск больших тромбоцитозов и тромбозов. Учитывая, что после спленэктомии возникающие тяжелые инфекции наиболее часто (до 50%) вызывают пневмококки и развиваются в первые полгода после операции, рекомендуют до спленэктомии провести противопневмококковую, ан-тигемофильную и антименингококковые вакцинации и в первые пять лет 1 раз в месяц вводить бициллин-5 в возрастных дозировках. После спленэктомии происходит феномен реканализации, и ребенок наращивает параметры физического развития, если до операции они были нарушены.

Прогноз

При рациональном ведении больного НС и своевременно проведенной операции прогноз для жизни вполне благоприятный. Однако больные с НС склонны к желчнокаменной болезни, являющейся показанием к сочетанной сплен- и холецистэктомии.