Внутриутробные инфекции (ВУИ)

Внутриутробные инфекции (ВУИ)

 

— это инфекционные процессы, вызванные возбудителями, которые проникли к ребенку от матери либо до родов, либо в процессе рождения. По времени возникновения ВУИ могут быть анте- или интранатальными. Подавляющее большинство ВУИ вызывается оппортунистическими возбудителями (от лат. opportunis — выгодный, удобный), которыми мать инфицируется впервые во время беременности. Исключение составляет вирус цитомегалии. У детей старше года и взрослых оппортунистические возбудители могут вызывать заболевание лишь на фоне наследственных или приобретенных иммунодефицитов (примером может служить течение ВИЧ-инфекции на стадии СПИДа).

Частота распространения ВУИ не известна.

Частота диагностики ВУИ в Санкт-Петербурге у больных детей, попавших в отделение патологии новорожденных второго этапа (детских городских больниц), составляет 3—3,5%. В то же время патологоанатомы Санкт-Петербурга диагностировали ВУИ на секции как основной диагноз у 10—15% умерших в 90-е годы новорожденных, а как основной и сопутствующий суммарно — у 25—35% (Цинзерлинг ВА и др., 2001). Этиология ВУИ, выявленных как основной диагноз на секции в 2000 г. была следующей: микоплазмоз и хламидиоз — 9%, ДНК-вирусные инфекции — 2,3%, РНК-вирусные инфекции — 2,7%, бактериальные пневмонии (частью без уточнения характера возбудителей) — 6,5%, цитомегалия — 0,4%, листериоз — 0,2% (Цинзерлинг ВА и др., 2001).

Авторы пришли к следующим заключениям:

1. Одной из наиболее частых причин невынашивания и смертности детей в неонатальном периоде являются острые, преимущественно хронические ВУИ смешанной этиологии (краснуха, ЦМВ, герпес).

2. ОРЗ и грипп в 87% случаев являются разрешающим провоцирующим фактором прерывания беременности. В 13% случаев ОРЗ и грипп, перенесенные за 2—4 недели родов, — единственная причина анте- или интранатальной асфиксии плода.

3. Роль энтеровирусной инфекции в невынашивании беременности сомнительна.

4. Серологическое исследование новорожденных на наличие антител при помощи ИФА малоинформативно. IgM-специфические антитела выявляются лишь у 1/3 инфицированных новорожденных.

5. ОРЗ во время беременности — не безобидны, за ними может скрываться краснуха.

6. Необходимо усиление работы по вакционопрофилактике краснухи.

Более того, Л.С.Лозовская (1997) на основании определения антигенов вирусов у новорожденных, родившихся в Москве, выявила их присутствие у 515 из 1000 всех детей; у новорожденных с клинически выраженной патологией — в 92,3% случаев (в том числе смешанную инфекцию — у 74,3%); у новорожденных без патологии при рождении — в 23,3% случаев.

По данным J.O.Klein, J.S.Remington (1995), в США примерно у 1% новорожденных выделяют вирус цитомегалии, до 15% новорожденных инфицированы хламидиями (примерно у каждого третьего из них развивается конъюнктивит, у 1 из 6 — пневмония), у 1 на 1000 живорожденных диагностируют ток-соплазмоз, герпетическую инфекцию или ветряную оспу, у 25% детей от ВИЧ-инфицированных матерей развивается СПИД.

По данным зарубежных авторов, примерно в 20—25% плацент можно выявить признаки инфекции, но подавляющее большинство новорожденных при этом не имеет клиники инфекций. В.АЦинзерлинг и соавт. (2001) в 23 214 плацентах из 30 305 обследованных (76,6%) в 2000 г. выявили разнообразную, зачастую смешанную инфекционную патологию.

Таким образом, можно констатировать:

• частота выделения различных вирусов (или их антигенов) у всех новорожденных, в том числе и не имеющих клиники инфекции, довольно высока;

• частота клинически выраженного инфекционного процесса у инфицированных новорожденных невелика и ее оценивают в несколько процентов;

• смешанная инфекция — весьма частое явление.

Из изложенного вытекает ряд вопросов:

1. Всегда ли инфекция — этиологический фактор, приведший ребенка к смерти, или только маркер иммунодефицита (первичного или вторичного)?

2. Всегда ли инфекции, выявляемые у умерших новорожденных на секции, — внутриутробные, ведь момент инфицирования — до родов (и в какие сроки), в родах или после рождения — не известен?

3. Какой диагноз должен быть выставлен при лабораторном выявлении вирусов или их антигенов у клинически здоровых новорожденных: носительство или инфекционный процесс, и каковы критерии их различий?

4. Каким конкретно дефектом иммунитета определяется манифестация инфицирования в инфекционный процесс, ведь он развивается лишь у небольшой части детей (например, при антенатальном инфицировании цитомегало-вирусом — у 5% новорожденных, а при интранатальном инфицировании стрептококком В — у 1%, но у 15% детей с очень низкой и у около 40% детей с экстремально низкой массой при рождении). Вместе с тем установлено, что гораздо чаще это происходит у недоношенных, а также у детей, перенесших смешанную гипоксию, и у детей, антенатальный период которых протекал с осложнениями), т.е. имеющих врожденный или приобретенный иммунодефицит. Считается, что 30—40% всех бактериальных инфекций первых трех дней жизни вызваны стрептококком группы В.

5. Каково общебиологическое значение ранее не известного факта широкого распространения перинатального инфицирования вирусами, так как в настоящее время в литературе имеются работы, указывающие на существенную роль ЦМВ и других оппортунистических возбудителей в патогенезе бронхиальной астмы, хронических заболеваний почек, а хламидиоза и цитомегалии — в патогенезе атеросклеротического поражения сосудистой стенки и т.д. Не ясно также идет ли речь в этих случаях об инфицировании перинатальном или в более позднем возрасте.

Эпидемический рост заболеваемости сифилисом в России в последнее десятилетие сопровождается повышением заболеваемости врожденным сифилисом. Число беременных, больных сифилисом, за последние 4 года возросло в 2 раза. Показатель заболеваемости врожденным сифилисом на 100 000 детского населения составил в 1998 г. 2,8 по сравнению с 0,04 в 1990 г. В 1998 г. в России было зарегистрировано 837 детей с врожденным сифилисом, в 1999 г. — 743 (ПДВУИ, 2001). Согласно ПДВУИ (2001), внутриутробное заражение плода наиболее вероятно при раннем скрытом и вторичном сифилисе у матери. Эти стадии сифилиса составляют 85% в структуре сифилиса беременных; у 80—85% детей, рожденных от женщин с этими формами сифилиса, имеется врожденный сифилис. Бледная трепонема проникает в организм плода через пупочную вену (в виде эмбола), через лимфатические щели пупочных сосудов плаценты, поврежденной токсинами бледных трепонем, ибо нормальная плацента непроницаема для возбудителя сифилиса. При отсутствии лечения беременной, больной сифилисом, в 20% случаев беременность заканчивается мертворождением, примерно в 35% случаев рождаются дети, больные врожденным сифилисом (ПДВУИ, 2001).

Этиология.

Самые разнообразные возбудители (вирусы, микоплазмы, хламидии, простейшие, грибы, бактерии) могут вызывать инфекционный процесс у плода. Напомним, что обычно инфекционные агенты, которые могут привести к генерализованным поражениям плода, у взрослых и детей без наследственных и приобретенных иммунодефицитов не вызывают столь тяжело текущих инфекционных заболеваний. Более того, инфицирование ими в постнеонатальный период протекает в большинстве случаев бессимптомно или в виде легкого инфекционного процесса. Известно, что 20—30% женщин детородного возраста инфицированы токсоплазмами, 50—70% — вирусами цитомегалии,

— листериями (30% взрослых — носители листерий), 80-95% — вирусами простого герпеса I типа и 5—25% вирусами II типа и т.д. Однако надо помнить, что клинические проявления генитального герпеса (вызывается вирусом герпеса II типа, но может и вирусом I типа) наблюдаются только у 5% инфицированных, в остальных же случаях он протекает субклинически или бессимптомно. В Москве, например, по последним данным, удельный вес серопозитивных к вирусу цитомегалии (признак уровня инфицированности) женщин детородного возраста достигает 92,2% (Чебаидзе Ж.Ж., 1999), а у детей 5 лет серологические маркеры ЦМВИ, перенесенной как внутриутробно, так и постнатально, выявляются в 40—60% случаев (Глинских Н.П., 1997).

Для плода особенно опасны возбудители инфекционных заболеваний, с которыми мать впервые встретилась во время беременности, так как в этот период первичный иммунный ответ снижен, тогда как вторичный — нормален. Отсюда принципиально важным является выявление либо до беременности, либо на ранних ее сроках женщин, серонегативных, не инфицированных вышеперечисленными умбивалентными возбудителями, ибо именно они — группа высокого риска ВУИ у плода, развития у него пороков развития (табл. 16.3). Динамическое серологическое исследование этих женщин во время беременности особенно необходимо. Новорожденные от матерей, не инфицированных вирусом цитомегалии, составляют группу высокого риска развития цитомега-лии при переливании им инфицированной вирусом донорской крови. Важно помнить также, что во время беременности многие инфекционные заболевания протекают без специфической клинической картины (листериоз, токсо-плазмоз и др.), что затрудняет их клиническую диагностику.

Инфекционный процесс, приведший к поражению плода у матери, может протекать как острый, субклинический с неспецифической симптоматикой и даже латентно (схема 16.1). Особо важное значение имеет мочеполовая инфекция матери как источник возбудителей при генерализованных ВУИ (пиелонефриты, воспаление придатков, влагалища и др.). В матке длительное время в небольшом количестве могут сохраняться стафилококки, стрептококки, кишечная флора, анаэробные бактерии, листерий, токсоплазмы, бруцеллы, палочки Коха, грибы рода Candida и другие возбудители, вызывая хронические сальпингиты и сальпингоофориты, эндоцервициты, эндометриты, эрозии шейки матки, вульвиты, вульвовагиниты, вагиниты, кондиломы и др. В половых путях могут паразитировать и также вызывать хронические воспалительные процессы вирусы цитомегалии, простого герпеса (чаще II типа), гепатита В, а также микоплазмы, хламидии.

В таблице 16.4 приведены данные о риске развития в неонатальном периоде болезней, передаваемых половым путем.

Антенатально инфекционный агент попадает к плоду гематогенно (диаплацентарно) или через инфицированные околоплодные воды внутрь, на кожу, в легкие, глаза. Околоплодные воды могут быть инфицированы восходящим (из влагалища) и нисходящим путем (из маточных труб), трансмембранально, т.е. через околоплодные оболочки (при эндометрите, плацентите по протяжению), а также самим плодом, инфицированным гематогенно и выделяющим возбудителя с мочой и калом. Учитывая ведущую роль диаплацентарного, гематогенного инфицирования при антенатальных ВУИ, неизбежно приходим к выводу, что

состояние барьерной функции плаценты в значительной мере определяет возможность развития инфекции и количество попавшего плоду инфекционного агента. Известно, что фетоплацентарная недостаточность резко увеличивает риск развития генерализованной ВУИ при наличии хронического очага инфекции у беременной или при любом остром инфекционном заболевании у нее.

Бактерии — стрептококки группы В, кишечная палочка, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris или mirabilis, Pseudomonas spp. (за исключением листерий, микобактерий) чаще всего инфицируют плод интранатально, вызывая у части детей тяжелые бактериальные инфекции (син-

дром инфицированного амниона) вплоть до сепсиса. Нередко в родах ребенок инфицируется анаэробной бактериальной флорой — пептострептококки, фузо-бактерии, бактероиды, клостридии и др.

В заключение следует особо подчеркнуть, что, по данным патологоанатомов, у умерших новорожденных, как правило, выявляют смешанные инфекции — вирусно-вирусные, вирусно-микоплазменные, вирусно-хламидийные, вирус -но-бактериальные (Талалаев А.Г., 1998-2003).

Патогенез

Гематогенно проникший к эмбриону и плоду возбудитель, оседая в тканях, вызывает воспаление. Особенностью воспалительной реакции у эмбрионов является наличие лишь альтеративного ее компонента, отсутствие реакции фибробластов; у плода в раннем фетальном периоде, наряду с альтера-тивным, имеется пролиферативный компонент, который преобладает, приводя к развитию избыточного склероза; у плода в поздний фетальный период отмечают уже все 3 компонента воспалительной реакции (альтеративный, пролиферативный и сосудистый, хотя последний еще выражен слабо), но нет плазматической реакции. Вследствие этого исходы ВУИ могут быть различными: прерывание беременности, формирование пороков развития и др. Особенно типично формирование пороков развития для ВУИ, переносимых в первые 2 мес. беременности. Это обусловлено тем, что критический формообразовательный период с максимальной чувствительностью зачатков большинства органов к повреждающим влияниям внешней среды приходится именно в данное время. Однако пороки развития мозга (гидроцефалия, микроцефалия, порэнце-фалия, глиоз и др.) могут возникнуть при ВУИ на любом сроке беременности, так как мозг — орган, формообразовательный период которого продолжается всю беременность. Тем не менее существует правило: чем раньше произошло

инфицирование плода, тем тяжелее последствия. Иллюстрацией может быть ситуация с врожденным токсоплазмом.

Чем на более поздних сроках беременности происходит инфицирование матери, тем вероятнее инфицирование плода. Например, при инфицировании матери в I триместре было инфицировано 14% плодов, а в III триместре — 59%. Однако простые расчеты показывают, что если у детей с врожденным токсоплазмозом как следствие инфицирования в I триместре беременности мертворождения и тяжелые формы составили 76%, то при инфицировании матери в III триместре этих форм вообще не было, а у 89% детей диагностированы субклинические формы болезни, которые тем не менее надо обязательно лечить.

Для всех антенатальных ВУИ характерно поражение плаценты. Это приводит к фетоплацентарной недостаточности, гипоксии плода, задержке внутриутробного развития, недонашиванию, рождению ребенка с низкой массой тела, дизэмбриогенетическими стигмами. Следствием плацентита может быть выкидыш, мертворождение, рождение ребенка в асфиксии.

Изучается роль иммунологических механизмов в патогенезе ВУИ. Способность Т-лимфоцитов плода к распознаванию «своего и чужого», цитотоксичность появляются с 16—17-й недели гестации. В-лимфоциты, несущие поверхностные иммуноглобулины М и G, выявляются на 9—12-й неделе, и их количество резко возрастает к 15—16-й неделе гестации. Однако продукция иммуноглобулинов плодом низка, и к моменту рождения в его крови уровень IgM составляет 10—15%, IgG — 70—80% от нормы взрослого, а IgA обнаруживается в следовых количествах. При ВУИ синтез иммуноглобулинов плодом активируется прежде всего за счет иммуноглобулинов класса М, но при этом нарушена «сборка» IgM-мономеров в пентамеры. Иногда при ВУИ очень резко акти-

вируется и синтез IgG, IgA, и в этих случаях при длительной циркуляции возбудителя образуется обилие иммунных комплексов, которые и повреждают ткани. У плода органом, в сосудах которого оседают иммунные комплексы и сам возбудитель, является мозг, поэтому энцефалопатии, энцефалиты — типичное проявление ВУИ, а при специальных исследованиях часто находят иммуноглобулины на клетках мозга.

Иногда недостаточно активная иммунная реакция плода при ВУИ играет даже положительную роль. В эксперименте на животных установлено, что после внутриутробного заражения некоторыми вирусами по мере созревания иммунной системы постнатально активируется синтез антител, а значит, и образование иммунных комплексов. Повреждение ими сосудов и тканей нарастает и в конце концов приводит животных к гибели от поражений, протекающих по типу гломерулонефрита, цирроза, энцефалита. Доказано, что часть случаев нефротического синдрома у детей обусловлена внутриутробной цитомегалией или краснухой, хронического нефрита — парагриппом, хронического пиелонефрита — внутриутробной Коксаки-инфекцией, а 15—20% всех детей со значительным отставанием психического развития, по данным исследований, проводимых в США, перенесли цитомегалию и т.д.

Не всегда внутриутробное инфицирование приводит к генерализованной ВУИ. Трансформации внутриутробного инфицирования в генерализованный инфекционный процесс способствуют факторы, снижающие реактивность организма, изменяющие его гормональный профиль: внутриутробная и интрана-тальная гипоксия, осложненное как соматической, так и акушерской патологией течения беременности, невынашивание, массивная лекарственная терапия. Генерализация инфекции может быть очень быстрой и за несколько часов привести к смерти ребенка (иногда при картине неинфекционного заболевания — синдром дыхательных расстройств, геморрагический синдром, энцефалопатия).

В эксперименте на животных в лаборатории проф. В АЗуева было показано, что если во время беременности самку заражали вирусом гриппа, то новорожденные были внешне здоровы, и лишь в дальнейшем у них отмечалось отставание в нарастании массы тела, потеря шерсти и др. Единственный орган у новорожденного животного, из которого можно было выделить вирус гриппа при рождении, был головной мозг. В.АЦинзерлинг (1988) на патологоанатомическом материале доказал возможность существования клинически латентных изолированных поражений респираторными вирусами головного мозга у детей при их внутриутробном инфицировании. На достаточно широкое распространение инфекционных поражений головного мозга у плода указывал еще Р.Вихров (1868).

Несмотря на многолетнее изучение цитомегалии, патогенез поражений плода при первичном инфицировании вирусом, полученным от матери во время беременности, не вполне ясен (схема 16.2).

Как видно из схемы, в США в среднем примерно 2% беременных первично инфицируется вирусом цитомегалии, но лишь у 40% их плодов можно выявить признаки инфекции. Важно отметить, что, хотя это происходит много реже, возможно развитие внутриутробной цитомегалии и у женщин, инфицированных до беременности, т.е., вероятно, имеющих какой-то иммунодефицит, не обеспечивающий защиту плода от инфекционного процесса при попадании возбудителя, носителем которого опять же является мать.

Согласно мнению Комитета экспертов ВОЗ (1984), вирусные ВУИ могут быть причиной врожденного иммунодефицитного состояния. Т.А.Федосеева, Т.В.Баутина, ТААгафонова показали, что у детей с ВУИ резко нарушено функциональное состояние полиморфноядерных лейкоцитов (снижен уровень катионных белков, угнетена двигательная активность и др.), которое можно расценить как приобретенную «клеточную слепоту». Установлено также, что постнатальные бактериальные инфекции у детей с ВУИ протекают гораздо тяжелее, но вызывают существенно менее выраженный подъем концентрации иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, СЗ-компонента комплемента в плазме. Все случаи сепсиса в первые дни жизни весьма подозрительны в отношении ВУИ как фоновой болезни (особенно герпеса).

Клиническая картина. Андре Намиас в 1971 г. предложил термин «TORCH-агенты» (от Т — Toxoplasmosis; R — Rubella; С — Cytomegalovirus; Н — Herpes simplex virus; О — Other — другие). Само же слово «torch» означает факел, паяльная лампа, горелка.

К сожалению, многие ВУИ в период новорожденности не имеют специфической клинической картины. АТ.Базаламах и Ф.Е. Серебур (1988) заключают: диагностика TORCH-инфекций по клиническим проявлениям (без привлечения специфических микробиологических исследований) приводит к диагностическим ошибкам в 90—95% случаев. И тем не менее показаниями для обследования на ВУИ нередко служат неспецифические симптомы инфекционного процесса.

Клиническими проявлениями инфекционного процесса у новорожденных могут быть: общие симптомы — снижение аппетита, задержка прибавок массы тела, гипотрофия, вялость, склерема, бледность кожи (нередко с сероватым оттенком) или желтуха, пурпура; респираторные нарушения (тахипноэ или одышка, апноэ, цианоз, участие дополнительной мускулатуры в акте дыхания), желудочно-кишечная симптоматика (срыгивания, рвота, растяжение живота, диарея, пастозность передней брюшной стенки, увеличение печени, селезенки), кардиоваскулярныерасстройства (тахикардия, приглушение тонов сердца, расширение границ относительной сердечной тупости, бледность и мраморность кожи, похолодание конечностей и липкий пот, снижение тургора подкожной клетчатки, отеки, пастозность, артериальная гипотензия и др.), признаки поражения ЦНС (судороги, разные варианты синдрома апатии, выбухающий большой родничок и высокочастотный крик, гипервозбудимость, мышечная гипотония), гематологические отклонения от нормы (анемия, желтуха, кровоточивость, тромбоцитопения, спленомегалия и др.).

Типичная клиника отдельных ВУИ представлена в таблице 16.6.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — во всем мире наиболее распространенная из врожденных и перинатальных инфекций. От 0,2 до 2,5% новорожденных инфицированы ЦМВ. Причина вариаций не ясна. Вирус убикви-тарный (повсеместный, встречающийся повсюду), хомотропен (заражение — только от человека), вероятно, имеет более 1000 штаммов. Распространение ЦМВ-серопозитивных людей среди взрослого населения колеблется от 40 до 100% в группах населения с низкими доходами и в развивающихся странах.

Если в группах населения с низкими доходами и в развивающихся странах 90—100% населения инфицируется ЦМВ в возрасте до 5 лет, то в группах населения с высокими доходами и в развитых странах к этому возрасту инфицировано 20—30%, и резкий подъем инфицированности приходится на начало половой жизни.

Первичное инфицирование ЦМВ у детей по окончании раннего неонатального периода и взрослых (не иммунокомпромиссных) может протекать как ОРЗ с пневмонитом или пневмонией, мононуклеозоподобным синдромом с легким гепатитом, но у 90% — оно асимптомно.

Первичное инфицирование во время беременности наиболее часто происходит от детей до 1,5 лет, находящихся с ними в контакте (в 20 раз чаще, чем другим путем), и в 30—40% приводит к инфицированию ребенка. Согласно многоцентровым исследованиям, в I триместре беременности ЦМВ обнаруживают в моче у 2,7% женщин, во II триместре — 5,4% и в III триместре — 7,6% (Stagno S., 1995). Вероятность реактивации ЦМВ во время беременности у женщин с высокими доходами в среднем — 0,29%, ас низкими — достигает 1,5%. Рольреинфицирования новыми штаммами ЦМВ во время беременности не ясна. Мнения о частоте клинически выраженной ЦМВИ у новорожденных как следствие первичного инфицирования во время беременности и реактивации вируса противоречивы. S.B.Boppana и соавт. (1999) предприняли попытку дифференцировки первичного инфицирования матери и реактивации ЦМВИ у беременной женщины. Им это удалось лишь у 20 из 47 детей с симптоматической врожденной цитомегалией, при этом у 12 детей болезнь явилась следствием первичного инфицирования и у 8 детей — реактивации ЦМВИ у матери во время беременности.

Инфицирование детей ЦМВ в родах или сразу после рождения обычно не ассоциируется с клинически выраженной болезнью. Иначе реагируют на постнатальное инфицирование недоношенные дети. У них переливание крови, контаминированной ЦМВ, приводит к поражению нижних отделов дыхательных путей (бронхиолит и пневмония). В США частота контаминации ЦМВ донорской крови колеблется от 2,5 до 12% (Stagno S., 1995). В Санкт-Петербурге, по данным Института переливания крови, ЦМВ выявляют в 6% донорской крови.

Из 40 000 новорожденных, анте- и интранатально инфицированных ЦМВ, ежегодно рождающихся в США (1% всех новорожденных страны), у 2800 (5—7%) выявляют различную клиническую симптоматику при рождении. Из них 336 (12%) умирает и у 2160 развиваются различные последствия (90% имевших клиническую симптоматику в неонатальном периоде). Из 37 200 бессимптомных носителей ЦМВ новорожденных (93—95% инфицированных) у 5580 наблюдаются поздние последствия и всего 8076 детей ежегодно либо умирают, либо имеют последствия инфицирования ЦМВ (15%). Таким образом, из 40 000 антенатально инфицированных ЦМВ детей носительство вируса имело место примерно у 29 000 детей (72,5% инфицированных) и латентный инфекционный процесс — примерно у 14% (Stagno S., 1995). При этом если врожденная ЦМВИ была следствием первичного инфицирования во время беременности, то последствия развивались у 24,8% детей (у 13,2% — IQ ниже 70 и 8,3% — глухота), а если следствием реактивации ЦМВ во время беременности — 7,8%.

В докладе Комитета экспертов ВОЗ (1984) сказано: «У детей, инфицированных цитомегаловирусом, возможно любое (или все) из приводимых ниже клинических состояний: низкая масса при рождении, гепатоспленомегалия, гепатит и желтуха новорожденных, тромбоцитопения (пурпура), хориоретинит, микроцефалия (паравентрикулярные обызвествления), паховая грыжа, атрезия желчных протоков, нарушения формирования дериватов первой эмбриональной дуги, поликистоз почек. В произвольно отобранных группах населения 0,5—2,5% детей оказались врожденно инфицированными. Примерно у 10—20% таких детей отмечались сенсорно-невральные аномалии или пороки развития и дефекты познания».

 

Цитомегаловирус также поражает внутреннее ухо, приводя к глухоте примерно у 60% детей с симптомной неонатальной цитомегалией и у 6% инфицированных, не имеющих в неонатальном периоде какой-либо клинической симптоматики (табл. 16.8). Вирус также может поражать зубы, вызывая аномалии прикуса, желтый цвет эмали зубов. Подчеркнем, что новорожденный может быть заражен цитомегаловирусом при переливаниях крови, донорским инфицированным молоком. Более того, в настоящее время считается целесообразным обследование на наличие цитомегаловируса молока матерей, родивших детей с экстремально низкой массой тела. Если в молоке матери есть цитомегаловирус, то считается целесообразным воздержаться от кормления материнским молоком ребенка с экстремально низкой массой тела.

Неонатальный герпес в США, согласно данным Red Book (2003), в 75% случаев вызывается вирусом простого герпеса I типа и в 25% — вирусом герпеса II типа. Частота носительства «теней» вируса в гениталиях гораздо большая, чем самого вируса; у детей же таких матерей риск неонатального герпеса составляет менее 0,5%. В то же время, по данным Центра по контролю за болезнями США (1989), только 22% матерей, у детей которых был выявлен неонатальный герпес, имели в анамнезе рецидивирующую генитальную герпетическую инфекцию.

Различают четыре клинических формы неонатального герпеса.

Врожденный герпес (антенатальное инфицирование) — мертворожденность, недонашивание, поражение ЦНС (микроцефалия, гидроцефалия, кальцифи-каты в мозге), кожные рубцы, микрофтальмия, гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, неонатальный бактериальный сепсис. Герпетические высыпания на коже очень редки. Встречается очень редко (1:200 000—400 000).

Диссеминированный неонатальный герпес (интранатальное инфицирование) обычно проявляется в начале — середине второй недели жизни, хотя отдельные симптомы могут быть замечены и раньше: повышенная возбудимость, высокочастотный крик, судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита), желтуха (следствие тяжелого гепатита), респираторный дистресс-синдром, далее развиваются пневмония с перихилярными инфильтратами, сердечная недостаточность, и клиническая картина, типичная для неонатального бактериального сепсиса с обязательным развитием ДВС-синдрома. Типичными симптомами являются герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, кератоконъюнктивит, но они могут и отсутствовать у 20—30% больных. Считается, что эта форма герпеса составляет 25—50% всех случаев неонатального герпеса (Freij B.J., Sever J.L., 1988; Red Book, 2003).

Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса может клинически четко проявиться лишь на 3—4-й неделе жизни ребенка типичными признаками энцефалита — лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимости (судороги, высокочастотный крик и др.), изменения в цереброспинальной жидкости. По данным разных авторов, в начале развития неонатального герпетического энцефалита от 20 до 50% детей могут и не иметь везикулярных высыпаний на коже. Однако герпетические высыпания появляются позже (в том числе и на фоне специфической терапии) и рецидивируют многие годы. Церебральная форма составляет примерно 30—35% всех случаев неонатального герпеса (Freij B.J., Sever J.L., 1988).

Кожно-слизистая форма интранатально приобретенного неонатального герпеса характеризуется, наряду с типичными везикулярными высыпаниями на коже, поражениями слизистой полости рта (афтозный стоматит у 10%), глаз (у 40% детей — конъюнктивит, кератит, хориоретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва). Следует обратить внимание на то, что даже при благоприятном для жизни прогнозе у большинства детей с кожно-слизистой формой неонатального герпеса в катамнезе находят признаки перенесенного энцефалита, поэтому неонатальные герпетические везикулярные поражения кожи являются абсолютным показанием для специфического антигерпетического лечения. Данная форма составляет 20—40% всех случаев неонатального герпеса.

Врожденный токсоплазмоз.

Классическая тетрада, характерная для перенесенного внутриутробного токсоплазмоза (гидроцефалия, кальцификаты в мозге, хориоретинит и гепато-спленомегалия), встречается лишь у 3% детей с доказанным в дальнейшем врожденным токсоплазмозом (Коскиниеми М. и др., 1989).

Стрептококковая В-инфекция

Болезнь Лайма, вызываемая спирохетой Borrelia burgdorferi (природно-очаговое заболевание, возникающее летом и ранней весной, возбудитель которого передается при укусе клещей, и характеризующееся кожной сыпью, конъюнктивитом, периорбитальным отеком, эритемой, вначале появляющейся на месте укуса, а затем мигрирующей, а в дальнейшем хронической мигрирующей анулярной эритемой, артритом, поражениями глаз, сердца, нервной системы — асептический менингит, радикулонейропатия), перенесенная беременными женщинами, может в ряде случаев приводить к мертворождению, недоношенности беременности, а у родившихся детей — к синдактилии, врожденным кардиопатиям, кортикальной слепоте.

Диагноз ВУИ обосновывают совокупностью анамнестических, клинических и лабораторных данных. Обследованию подлежат новорожденные из групп высокого риска ВУИ.

Факторами риска антенатальных ВУИ являются:

• отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения, невынашивание предыдущих беременностей, рождение детей с множественными пороками развития или умерших в раннем возрасте);

• аномалии течения настоящей беременности и родов (угроза прерывания беременности, многоводие, преждевременное отхождение вод, невынашивание, приращение, неполная или преждевременная отслойка плаценты);

• заболевания мочеполовой системы у матери (эрозия шейки матки, эндо-цервицит, кольпит, вульвовагинит, киста яичников, сальпингит, сальпин-гоофорит, пиелонефрит, пиелит, мочевая инфекция, уретрит);

• перенесенные матерью во время беременности инфекции, в том числе ОРВИ;

• рождение ребенка с признаками ЗВУР, гипотрофии, дизэмбриогенетиче-скими стигмами, пороками развития;

• острая неонатальная гидроцефалия;

• кожные экзантемы при рождении;

• желтуха неясного генеза;

• появление лихорадки в первый день жизни;

• неврологическая симптоматика, появляющаяся впервые через несколько дней после рождения.

Факторами высокого риска развития интранатальной ВУИ являются:

• хронические очаги инфекции мочеполовой сферы у матери;

• длительный безводный период (более 12 ч);

• многоводие, наличие околоплодных вод с запахом;

• лихорадка и развитие тяжелых инфекционных процессов у матери до, в родах или сразу после родов;

• недоношенность;

• акушерские пособия в родах;

• рождение ребенка в асфиксии, потребовавшей оказания реанимационных пособий;

• ухудшение состояния ребенка в первые часы жизни, лихорадка в первые 2 дня жизни.

При подозрении на ВУИ проводят следующий комплекс обследований:

• клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов (тромбоцитопения, анемия и повышенная СОЭ часто развиваются при любых перинатальных инфекциях; для интранатальных инфекций типичны лейкопения за счет нейтропении в первые 3 дня жизни и далее нейтрофильный лейкоцитоз, токсическая зернистость нейтрофилов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево; при антенатальных вирусных и микоплазменных ВУИ нередко бывают лейкопения, а затем лейкоцитоз, лимфоцитоз, мо-ноцитоз);

• клинический анализ мочи (инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит, интерстициальный нефрит очень часты при любых перинатальных инфекциях);

• определение в сыворотке крови уровня общего белка, белковых фракций С-реактивного белка и других острофазовых белков;

• при раннем начале инфекционного процесса и у новорожденных из группы высокого риска по ВУИ отсасывание желудочного содержимого и содержимого слухового прохода и микроскопия с окраской по Грамму (можно обнаружить грамположительные палочки — листерии вне или в полиморфно-ядерных лейкоцитах, а также другие микробы), бактериологическое исследование;

• посевы крови, кала, мочи;

• рентгенография грудной клетки при дыхательной недостаточности, черепа — при неврологической симптоматике;

• определение активности в крови гепатоспецифических энзимов — при ге-патомегалии;

• осмотр офтальмологом — при ряде ВУИ обнаруживают специфические изменения (хориоретинит или энцефалит, особенно с кальцификатами, обусловленные цитомегаловирусной инфекцией у ребенка любого возраста, свидетельствуют об антенатальном возникновении инфекционного процесса; токсоплазменный хориоретинит у детей раннего и дошкольного возраста также можно считать признаком внутриутробного токсо-плазмоза);

• нейросонография; по данным А.П.Скоромец (Шумилиной), при перинатальных нейроинфекциях (ЦМВ, сифилис, герпес, микоплазмоз, токсо-плазмоз, стрептококковая В), наряду с поражением перивентрикулярной субэпендимальной зоны (уплотнения, геморрагии, кальцификаты, кисты), отмечаются признаки незрелости и задержки развития мозга (сохранность эмбриональных ликворных полостей, расширение прозрачной перегородки, наличие полости Верге, субкаллезных полостей, кистообразование, гипоплазия мозолистого тела и/или лобных долей);

• обычно показана люмбальная пункция (если у больного есть любая неясная неврологическая симптоматика), учитывая высокую частоту поражения мозга и его оболочек при ВУИ.

К неспецифическим методам диагностики ВУИ относится определение функциональных свойств нейтрофилов и уровня иммуноглобулинов сыворотки крови: в пуповинной крови повышен уровень иммуноглобулинов М (более 0,03 г/л), появляются иммуноглобулины А (у здоровых новорожденных они отсутствуют), резко активируется гексозомонофосфатный шунт в нейтрофилах (по тесту с нитросиним тетразолием), но снижается уровень катионных белков в них.

Диагноз ВУИ подтверждает:

‘ Выделение возбудителя из крови (бактерии, респираторные вирусы), мочи (цитомегаловирус, микоплазмы, бактерии), смывов носоглотки (вирусы

краснухи, герпеса, энтеровирусы, респираторные вирусы), желудочного сока, кала (энтеровирусы, бактерии), содержимого везикул (вирусы герпеса), цереброспинальной жидкости (токсоплазмы, вирусы краснухи, герпеса, энтеровирусы, микоплазмы, бактерии); обнаружение его в мазках-отпечатках из выделяемого глаз (хламидии). При вирусных и микоплазменной инфекциях результаты выделения возбудителя могут быть получены лишь через несколько недель.

• Обнаружение ДНК или антигенов возбудителя при помощи:

— полимеразной цепной реакции;

— энзимного иммуносорбентного анализа антигенов вирусов простого герпеса, цитомегалии и других, так же как и хламидий, микоплазм, бактерий в биологическом материале, полученном от больного (кровь, мокрота и другой).

• Выявление антител к возбудителю при помощи различных методик. Серологические исследования в динамике через 10—14 дней (парные сыворотки) у матери и ребенка, проводимые с целью выявления наличия антител к вирусам, микоплазмам, листериям, токсоплазмам, спирохете, — важный вспомогательный метод диагностики, но результаты их надо трактовать с учетом изменения титра антител, клинических данных как ребенка, так и матери, помня, что однократное обнаружение антител может быть свидетельством инфицирования матери до беременности и не являться доказательством ВУИ. Лишь при увеличении титра антител у ребенка через 10—14 дней в 4 раза и более можно говорить об активном инфекционном процессе, вызванном возбудителем, к которому обнаружено нарастание титра антител. Выявленные таким образом антитела относятся к иммуноглобулинам класса G, однако при первичном иммунном ответе, т.е. на ранних сроках первичного инфицирования, синтезируются иммуноглобулины класса М. В настоящее время разработан метод ELISA, когда путем иммуносорбентной энзимной методики выявляют специфические антитела к тому или иному возбудителю, относящиеся к иммуноглобулинам класса М. Обнаружение специфических IgM к тому или иному возбудителю у ребенка первой недели жизни может быть свидетельством как внутриутробного, так и постнатального инфицирования, например, при гемотрансфузиях, трансфузиях свежезамороженной плазмы. Для диагностики ряда ВУИ разработана реакция иммунного блота для выявления специфических антител как IgG, так и IgM.

• При подозрении на цитомегалию пытаются обнаружить цитомегалы в окрашенном мазке или при фазово-контрастной микроскопии в осадке мочи, слюны, цереброспинальной жидкости, содержимом желудка, кала.

• При подозрении на хламидиоз в мазках конъюнктивы при помощи прямой иммунофлюоресценции или твердофазного иммуноферментного анализа пытаются обнаружить антигены хламидий.

Вместе с тем необходимо: 1) проведение нескольких методов исследования (сочетание методов первой и второй групп); 2) обследование пары ребенок—мать; 3) повторное обследование ребенка с интервалом две недели.

При бактериологической диагностике интранатальных ВУИ необходимо использовать селективные среды для вьщеления и дифференцировки грамотри-

цательной и анаэробной флоры, твердофазный встречный иммуноэлектрофорез для выявления бактериальных антигенов в крови.

При подозрении на врожденный сифилис у матери и ребенка проводят серологическое исследование в динамике, слизь из носа, содержимое пузырей методом бактериоскопии исследуют на наличие бледной трепонемы.

Очень важными косвенными методами диагностики и дифференцировки различных ВУИ являются патоморфологическое исследование плаценты и гинекологическое обследование матери. Выявление плацентита, идентификация при помоши иммунофлюоресцентных специфических антисывороток антигенов возбудителя подтверждает предположение о ВУИ и позволяет говорить также об этиологии. Согласно данным мировой литературы, у большинства детей от таких матерей инфекционного процесса нет, т.е. плацента — эффективный противоинфекционный барьер. Причем при плацентите лишь примерно в 10% случаев можно говорить об этиологии процесса, а в 90% — генез плацентита неясен.

Выявление гинекологом патологии половой сферы воспалительного характера, обнаружение в выделениях, мазках-отпечатках возбудителя при использовании специфических антисывороток также может подтвердить диагноз ВУИ у новорожденного.

В Санкт-Петербургском центре патологии новорожденных (ДГБ №1) при обследовании более 700 новорожденных с подозрением на ВУИ у 65,8% детей и их матерей выявлены антицитомегаловирусные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G и у 5,5% новорожденных — антицитомегалови-русные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса М. Антитоксоплаз-менные антитела класса G обнаружены у 34,4% матерей и 22,6% обследованных детей, тогда как соответствующие антитела класса М выявлены у 0,9% больных новорожденных. Таким образом, 65,8% обследованных новорожденных имели материнские антицитомегаловирусные, 22,6% — материнские антитоксоплаз-менные антитела, у 5,5% — можно диагностировать внутриутробную цитомега-лию и у 0,9% — врожденный токсоплазмоз. У матерей больных новорожденных антицитомегаловирусные и антитоксоплазменные антитела класса М выявляются вдвое чаще, чем у их детей. Это свидетельствует о том, что первичное инфицирование матери во время беременности указанными возбудителями не всегда приводит к инфицированию ребенка. С другой стороны, однократное отсутствие специфических антител, относящихся к иммуноглобулинам класса М в периоде новорожденное™, достоверно не свидетельствует об отсутствии антенатального инфицирования. Это справедливо для ВИЧ-инфекции, гепатита В.

При подозрении на эти инфекции необходимо прибегнуть к методам выявления генома вируса или его антигенов в крови новорожденного ребенка.

Дифференциальный диагноз ВУИ проводят с неинфекционными эмбрио-и фетопатиями, постгипоксической энцефалопатией, внутричерепной родовой травмой, пневмопатиями, наследственной патологией, гипербилирубине-миями неинфекционной этиологии, первичными геморрагическими синдромами и самое главное — с сепсисом и приобретенными гнойно-воспалительными заболеваниями.

Лечение. При отсутствии у матери клиники острого инфекционного процесса кормить детей надо материнским молоком. Менее эффективно кормление донорским молоком и крайне нежелательно искусственное вскармливание.

Специфическая терапия при ВУИвозможна только после постановки нозологического диагноза, подтвержденного иммунологическими и/или микробиологическими исследованиями.

Токсоплазмоз. Специфическая терапия должна быть проведена в каждом случае врожденного токсоплазмоза или внутриутробного инфицирования ток-соплазмами, даже в случае субклинического или латентного течения инфекции.

Препараты и дозы:

Пириметамин (дараприм, хлоридин, тиндурин) + сульфадимезин — 4—6-недельный курс. Оба препарата ингибируют синтез фолиевой кислоты, но на разных уровнях, т.е. действуют синергично. К сожалению, они, так же как и антибиотики, не оказывают выраженного влияния на внутриклеточные и инцисти-рованные формы токсоплазм, а потому лечение при врожденном токсоплазмо-зе длительное. Хлоридин в первые 2 дня дают внутрь в нагрузочной дозе 2 мг/кг/сут., разделенной на два приема; далее — в дозе 1 мг/кг/сут. (в 2 дозах для приема внутрь) один раз в 2 дня, ибо период полувыведения препарата из организма — около 100 ч. Сульфадимезин назначают в дозе 50—100 мг/кг/сут. в 2 или 4 приема внутрь. Для предотвращения гематологической токсичности хлоридина и сульфадимезина три раза в неделю дают фолиевую кислоту внутрь или парентерально в дозе 5 мг (оптимально 10 мг лейковорина).

Спирамицин (антибиотик из группы макролидов) — 1—1,5-месячный курс в дозе 100 мг/кг/сут., разделенной на 2 приема, внутрь.

Кортикостероиды (преднизолон) в дозе 1,0 мг/кг/сут., разделенной на два приема, внутрь (утром и днем) назначают при доказанном активном воспалительном процессе до его стихания (в частности, до снижения уровня белка в ЦСЖ до 1 г/л или до визуального стихания хориоретинита). Прежде чем отменить препарат, дозу снижают постепенно.

В 4-м издании книги «золотого стандарта» J.S.Remington и J.O.Klein «Infection Disease of the Fetus and Newborn Infant» (1995) авторы рекомендуют сочетание пириметамина и сульфадиазина + фолиевая кислота назначать непрерывно в течение 2—6 мес., далее делать месячный перерыв и вновь возвращаться к аналогичному курсу (т.е. не чередовать с курсами спирамицина).

J.S.Remington и соавт. (1995) подчеркивают, что эритромицин обладает меньшей активностью против токсоплазм, чем спирамицин. В настоящее время другие препараты при врожденном токсоплазмозе не используют. Бисептол (бактрим) эффективен при экспериментальном токсоплазмозе, но в клинике эффект его не доказан. Клиндамицин также эффективен при экспериментальном токсоплазмозе, но его не рекомендуют назначать детям из-за высокой частоты побочных эффектов (язвенно-некротический энтероколит, токсико-ал-лергические реакции).

Показания для специфической терапии (Remington J.S., Desmonts G., 1990):

1. Очевидный токсоплазмоз (врожденный) — общая длительность специфической терапии 1 год: 4—6 нед. — комбинация хлоридина с сульфадимезином + фолиевая кислота 2 раза в неделю; в течение года — 4 курса, разделенных 1—1,5-месячными курсами спирамицина. При втором варианте длительность комбинированного назначения хлоридина и сульфадимезина — 6 мес, а далее (до 1 года) — месячные курсы этих препаратов, чередующиеся с курсами спирамицина. После

года лечения обычно необходимости в специфической терапии нет, но надо руководствоваться клинической картиной и результатами иммунологических исследований.

2. Очевидный токсоплазмоз (врожденный) с доказательствами активного воспалительного процесса (хориоретинит, менингоэнцефалит, генерализованная инфекция, желтуха): то же + кортикостероиды.

3. Субклинический врожденный токсоплазмоз, но доказанный иммунологически, — то же, что и при очевидном. Оптимально 6-недельный курс хлори-дина + сульфадимезина и 6-недельный курс спирамицина и далее 4-недельные курсы хлоридина и сульфадимезина, чередующиеся с 6-недельными курсами спирамицина. И так — до 1 года.

4. Здоровые дети без убедительных серологических доказательств наличия инфекции, но с доказанным активным приобретенным токсоплазмозом у матери во время беременности: 4-недельный курс хлоридина и сульфадимезина, далее курс спирамицина и в дальнейшем — в зависимости от результатов исследований.

5. Здоровые дети с положительными результатами иммунологического обследования на токсоплазмоз: спирамицин в течение 1 мес. и далее курс хлори-дина и сульфадимезина, в последующем — в зависимости от результатов обследования.

Побочные эффекты хлоридина: анорексия, рвота, диарея, боли в животе; тремор, атаксия, судороги; агранулоцитоз, апластическая или мегалобласти-ческая анемия, лейкопения, тромбоцитопения; многоформная эритема (синдром Стивенса—Джонсона), токсический эпидермонекролиз (синдром Лай-елла).

Побочные эффекты сульфаниламидных препаратов: олигурия, анурия, крис-таллурия, гематурия из-за токсического нефроза; тошнота, рвота, боли в животе, стоматит; гемолитическая анемия и повышение уровня непрямого билирубина в крови с увеличением риска ядерной желтухи; лейкопения, нейтропе-ния, тромбоцитопения; судороги; фотосенсибилизация и различные кожные сыпи; многоформная эритема и токсический эпидермонекролиз.

Необходимость длительного лечения врожденного токсоплазмоза J.S.Remington и соавт. (1995) обосновывают тем, что при явных его формах смертность до 5 лет составляет 12%; у 85% больных детей отмечается задержка или резкое отставание умственного развития; у 75% детей — судороги, параличи; у 50% — плохое зрение. При рано начатой терапии у детей даже с острым врожденным токсоплазмозом возможно нормальное развитие. Установлено, что при субклинических и латентных, но доказанных иммунологически, формах врожденного токсоплазмоза у 65—85% пациентов к 20 годам развивался хо-риоретинит и у 38% — неврологические последствия. У леченных же по вышеуказанной схеме пациентов частота развития хориоретинитов — менее 5%, неврологических последствий не было.

Несколько иной подход к показаниям (табл. 16.11) и длительности терапии при врожденном токсоплазмозе у экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ); он описан в издании «Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций» (ПДВУИ, М., 2001).

В рекомендациях ПДВУИ указано, что оправдала себя схема применения препаратов пириметамина (суточная доза тиндурина 1 мг/кг, дают в 2 приема) и сульфаниламидов короткого действия (0,1 г/кг в 3—4 приема) циклами: 5 дней — тиндурин, сульфаниламид — 7 дней; 3 цикла с перерывами между ними 7—14 дней. Такой курс терапии по показаниям (хроническая форма, при иммунодефицитом состоянии, обострении хориоретинита и др.) повторяют через 1—2 мес. Имеются комбинированные препараты фансидар, метакельвин, содержащие в 1 таблетке по 25 мг пиримидина и 500 мг сульфадоксина. ПДВУИ рекомендуют один раз в 3 дня давать препараты фолиевой кислоты.

Как альтернативные препараты, ПДВУИ предлагают котримоксазол (бак-трим), спирамицин, рокситромицин. Мы все же, исходя из своей клинической практики, рекомендуем придерживаться в лечении младенцев с острым врожденным токсоплазмозом рекомендаций J.S.Remington и G.Desmonts (1990). Такой же точки зрения придерживаются и большинство зарубежных авторов, в частности F.S.Cole в наиболее популярном руководстве по неонатологии в ГИТА «Avery’s Disease of the Newborn» (1998).

Герпес-инфекция. При инфекционных процессах у новорожденных, обусловленных вирусами простого герпеса I и II типа, а также при врожденной ветрянке показана специфическая терапия как системная (ацикловир или вида-рабин), так и местная при поражении глаз. Специфическая системная терапия особенно показана при энцефалитах, но ее следует назначать даже если у ребенка имеются лишь пузырьковые высыпания на коже или герпетический стоматит, ибо катамнестические исследования показали, что у большой части этих детей (до 30% и более) в дальнейшем развиваются неврологические осложнения, т.е. какая-то часть детей переносит энцефалит бессимптомно или мало-симптомно.

Ацикловир (ациклогуанозин, зовиракс, виралекс) ингибирует ДНК-поли-меразу вирусов простого герпеса I и II типа, ветряной оспы. Новорожденным при любой доказанной лабораторно форме герпеса оптимально вводить препарат внутривенно (в течение часа для предупреждения кристаллических преципитатов препарата в канальцах почек, обладающих токсическим эффектом) в суточной дозе 60 мг/кг, разделенной на 3 вливания через 8 ч, но недоношенным с массой тела менее 1500 г — 40 мг/кг на 2 введения. Длительность лечения 2—3 нед. в зависимости от эффекта. При герпетическом ме-нингоэнцефалите — курс не менее 3 нед. Такой режим обеспечивает в цереброспинальной жидкости концентрацию ацикловира в 30—350 раз большую минимальной ингибирующей рост (МИК) вируса герпеса I типа и в 3—30 раз большую, чем МИК для вируса простого герпеса II типа. Длительность полувыведения препарата из крови — 2,1—4,8 ч (у новорожденных — около 5 ч), но при почечной недостаточности увеличивается до 19 ч. Ацикловир снижает летальность при герпетическом энцефалите с 65—75 до 20%, а тяжелые неврологические последствия энцефалита с 84 до 14%. Из желудочно-кишечного тракта всасывается медленно, на 15—30% принятой дозы. На вирус цитоме-галии не влияет.

Побочные эффекты ацикловира у взрослых и детей старшего возраста: тремор, летаргия, кома, судороги; артериальная гипотензия; временная депрессия кроветворения; кожные сыпи; тошнота, рвота, диарея при приеме внутрь; гематурия, кристаллурия, повышение уровня креатинина в крови. У новорожденных побочные эффекты ацикловира не описаны.

Длительность специфического противорецидивного лечения антигерпетическими препаратами не установлена, поэтому рекомендуют руководствоваться результатами вирусологических исследований у больного.

Хотя прямой зависимости от титра противогерпетических антител тяжести неонатального герпеса не установлено, ряд авторов получил положительный клинический эффект при неонатальном герпесе при внутривенном введении противогерпетического иммуноглобулина.

Безопасных и клинически эффективных препаратов интерферона для лечения герпеса у новорожденных пока нет. При герпетическом поражении глаз местно используют глазные капли: 1% раствор йододиоксиуридина, 3% вида-рабина, 1—3% трифлюридина.

Цитомегалия. Сравнительно эффективным и безопасным методом лечения при цитомегалии может считаться лишь применение специфического антици-томегаловирусного иммуноглобулина фирмы «Биотест фарма» (ФРГ) — цито-текта. Вводят цитотект внутривенно в дозе 2 мл/кг массы тела каждые 2 дня или 4 мл/кг каждые 4 дня до очевидного обратного развития клинических симптомов цитомегалии. Обычный курс — не менее 5—6 введений. Побочные явления: рвота, тахикардия, кожные сыпи, артериальная гипотония, диспноэ, шок.

Ганцикловир (цивемин) — циклический аналог гуанозина, ингибирующий ДНК-полимеразу цитомегаловируса и тем самым его репликацию. Вводят внутривенно (в течение часа) в дозе 5 мг/кг 2 раза в день; курс 14-21 день, далее препарат дают внутрь в дозе 5 мг/кг/сут. Однако препарат очень токсичен, и побочные эффекты очень часты: у 50% леченых — нейтропения и тромбоцитопения (из-за миелотоксичности); кроме того, препарат обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. Поэтому у новорожденных ганцикловир применяют лишь при жизнеугрожающем течении болезни.

Хламидиоз. При конъюнктивите новорожденного — 0,5% эритромициновая глазная мазь (или 0,5% раствор левомицетина) не реже 5—6 раз в день + эритромицин внутрь (эригран) или в свечах в дозе 50 мг/кг/суг., разделенный на 4 приема, в течение 14 дней. Причем английские неонатологи длительность курса эритромицина внутрь при хламидийной пневмонии (и даже конъюнктивите) определяют как 3 нед. (Sutherland S., 1992). Местная терапия (глазные капли, мази) не предотвращает носительства хламидий в носоглотке и развития пневмонии. При пневмонии эритромицин надо вводить внутривенно в той же суточной дозе, разделенной на 3 вливания. В отечественной литературе есть сообщения о большей эффективности, чем эритромицин, при хламидиозе ази-тромицина (10 мг/кг/сут. внутрь однократно в течение 7 дней) или кларитро-мицина (7,5 мг/кг 2 раза в сутки внутрь в течение 10 дней), а также о целесообразности сочетания приема макролидов с курсами виферона 1 (5 дней 2 раза в день по свече, 5 дней перерыв и затем повторный курс). Согласно Red Book (2003) назначение внутрь эритромицина может провоцировать у детей до 6 нед. жизни развитие пилоростеноза. Такой связи нет при назначении внутрь азит-ромицина и кларитромицина.

Микоплазмоз. Показано назначение эритромицина (50 мг/кг/сут.) или ази-тромицина (5 мг/кг 1 раз в сутки внутрь, но в первый день — 2 раза в сутки; длительность курса 5—10 дней), которые тормозят рост обеих микоплазм, передаваемых половым путем, — Mycoplasma hominis и Ureapasma urealiticum. Рост обеих микоплазм тормозят также левомицетин и особенно тетрациклины (докси-циклин, метациклин, тетрациклин), но ввиду осложнений их рекомендуют назначать лишь при микоплазменных менингоэнцефалитах и тяжелых пневмониях. Роль микоплазм в перинатальной патологии не вполне ясна. Все неона-тологи согласны с тем, что обсеменение Ureaplasma urealiticum очень широкое, и их можно обнаружить примерно у 50% детей с массой тела менее 1500 г. Они могут вызвать пневмонию, поддерживать хроническое течение легочной пато-

логии, но как часто это происходит — неизвестно. Большинство исследователей считает, что микоплазменное обсеменение — лишь проявление иммунологической недостаточности у ребенка, но не причина патологии. Не решен окончательно вопрос: надо ли в каждом случае выделения микоплазм у ребенка лечить его макролидами. Опыт показывает, что широкое использование эритромицина при пневмониях у недоношенных новорожденных (без доказательств микоплазменной или хламидийной инфекций, а лишь по клиническому предположению об этих инфекциях) приводит к увеличению смертности от сепсиса в отделениях.

При врожденном сифилисе или рождении ребенка от матери с активным сифилисом во время беременности проводят 10-дневный курс натриевой или новокаиновой соли пенициллина в суточной дозе 100 000 ЕД/кг, разделенной на 4 инъекции. Возможными альтернативами являются: прокаин-пенициллин в суточной дозе, вводимой водной инъекции, в течение 10 дней; введение экс -тенциллина или ретарпена 1 раз в неделю 2 раза; при непереносимости пени-циллина—оксациллин, ампициллин, ампиоксвдозе ЮООООмг/кг/сут., разделенной на 4 инъекции, в течение 10 дней или цефтриаксон в суточной дозе 50 мг/кг массы тела, вводимой один раз в сутки в течение 10 дней (ПДВУИ, 2001). Такой курс обеспечивает гибель трепонем. Однако если у ребенка есть клинические проявления врожденного сифилиса, то, конечно, такого курса недостаточно, и лечат его чередующимися курсами вышеупомянутых антибиотиков не мене 4 нед., а далее — по результатам динамики специфических тестов.

При бактериальных анте- и интранатальных ВУИ назначают антибиотики бактерицидного действия широкого спектра, вводя их разными путями — внутривенно, внутримышечно, при кишечной инфекции — внутрь. При листерио-зе наиболее эффективно сочетание ампициллина и гентамицина. Листерии могут быть чувствительны и к эритромицину, левомицетину. Цефалоспорины — неэффективны.

При анаэробных инфекциях назначают ванкомицин, метронидазол (внутривенный его препарат метрогил — по 7,5 мг/кг каждые 8 ч).

При интранатальных бактериальных инфекциях сразу же прибегают к комбинации антибиотиков пенициллинового ряда (обычно ампициллин) и ами-ногликозидов (обычно гентамицин) или цефалоспоринов II — цефуроксим (ке-тацеф) или III поколения — цефотаксин (клафоран).

Неспецифическая терапия при всех ВУИ индивидуальная и зависит от клинической картины.

Прогноз. При ранней диагностике и активном лечении ВУИ прогноз quo ad vitam (для жизни), как правило, благоприятен, quo ad valitudinem completam (для полного выздоровления) неясен, что понятно из данных схемы 16.1, где приведены лишь некоторые поздние осложнения. После перенесенной вирусной ВУИ возбудитель персистирует месяцы и годы, предрасполагая к самым разным заболеваниям (болезни соединительной ткани, почек и др.).

Профилактика. Подавляющее большинство ВУИ вызывается возбудителями, передающимися половым путем, поэтому медицинское образование и нравственное воспитание населения, исключение случайных половых связей — самые важные мероприятия в их профилактике.

Все, что изложено в соответствующем разделе главы «Антенатальная патология», имеет отношение и к профилактике ВУИ. Особо важное значение имеет лечение инфекции мочеполовой системы у женщин детородного возраста до наступления беременности. Если во время беременности наступило обострение данной инфекции, то при лечении необходимо избегать препаратов, которые могут оказать повреждающий эффект на плод (см. гл. III). Соблюдение во время беременности элементарных санитарно-гигиенических правил, в том числе в половых отношениях, — также профилактика ВУИ. Во время беременности или незадолго до нее не следует заводить кошек или посещать семьи, где они есть, с целью профилактики токсоплазмоза. По этой же причине беременной женщине не следует пробовать на вкус термически не обработанный мясной фарш при приготовлении котлет.

В России при постановке на учет в женской консультации и в динамике наблюдения за беременной женщиной обязательны обследования на сифилис, токсоплазмоз, гепатит В и ВИЧ-инфекцию, а в ряде регионов (например, в Санкт-Петербурге) и на вагинальное инфицирование хламидиями, микоплазмами. За рубежом к числу обязательных относят обследование перед родами на наличие в родовых путях стрептококков группы В.

В частности, если у матери выявлен стрептококк В в родовых путях, то в родах ей надо парентерально назначать пенициллин или ампициллин, а если имеется бактериальный вагиноз и длительность безводного промежутка более 4 ч, вагиналь-но вводят метронидазол. Центр Контроля и предотвращения болезней США (CDC, 2002) рекомендует при наступлении родов женщинам, у которых на 37-й неделе беременности и позднее обнаружен Strept. В в родовых путях, вводить внутривенно 5 мл пенициллина G или 2 г ампициллина и далее по 2,5 мл пенициллина G или по 1 г ампициллина каждые 4 часа до родоразрешения. Назначение пенициллина или ампициллина в течение 2—3 дней при выявлении стрептококка В в родовых путях у матери или безводном промежутке более 18 ч показано всегда, независимо от лечения матери.

Если у женщины доказана свежая сифилитическая инфекция, ее лечат так же, как и новорожденного, пенициллином.

При доказанной первичной токсоплазменной инфекции в первую половину беременности (желательно по появлении специфических IgM) назначают месячный курс лечения спирамицином (по 2,0 г в день в два приема). Это снижает перинатальную смертность и частоту внутриутробного токсоплазменного инфицирования примерно на 50%. В I триместре беременности применение хлоридина противопоказано ввиду его выраженной тератогенности. При первичном инфицировании токсоплазмами во второй половине беременности считается возможным для лечения токсоплазмоза у матери и профилактики врожденного токсоплазмоза назначение 3—4-недельного курса хлоридина (в первый день лечения — 50 мг, а в последующие — 25 мг/сут.) в сочетании с сульфадимезином (4 г/сут. в 4 приема внутрь) и фолиевой кислотой (ежедневно по 6 мг внутрь). Клинические анализы крови надо проводить 2 раза в неделю, следя за возможной миелотоксичностью лечения. Спирамицин дают при необходимости длительной терапии после курса хлоридина с сульфадимезином. Специфическое лечение должно быть прекращено за 3 нед. до родов.

И все же все исследователи пришли к заключению, что специфическое лечение

во время беременности бывает крайне редко необходимым, а инфицирование токсоплазмами задолго до беременности ребенку, как правило, не угрожает.

Хламидии, обнаруженные любым способом в мазках из родовых путей, или доказанный иммунологически хламидиоз — показание для назначения беременной эритромицина в течение 7 дней (если эритромицин — основание, то по 500 мг внутрь 4 раза в день, а если эритромицин — этилсукцинат, то по 800 мг 4 раза в день внутрь). Оба препарата могут вызывать желудочно-кишечные расстройства, требующие снижения дозы и увеличения длительности лечения до 14 дней. Повреждающим эффектом на плод эритромицин не обладает. Безусловно, целесообразно одновременно лечить мужа беременной доксициклином или азитромицином, рокситромицином.

Микоплазмоз. Опыт санкт-петербургских акушеров, в частности Института акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта, доказывает, что если у беременной в родовых путях обнаружены микоплазмы (Hominis и Urealiticum), то проведение 10-дневного курса эритромицина + местное вагинальное лечение в течение этого же срока препаратами тетрациклина или эритромицина приводит к двукратному снижению перинатальной смертности их детей по сравнению с детьми рандомизированной группы матерей, не получавших такой терапии.

Герпес. Общепринято, что если у женщины имеются первичные клинические проявления генитального герпеса, то целесообразно родоразрешение путем планового кесарева сечения (до отхождения околоплодных вод!). Если первичный клинический эпизод генитального герпеса имел место более чем за 6 нед. до родов, возможно разрешение через естественные родовые пути; для снижения риска обострения заболевания к моменту родов в таких ситуациях показано применение ацикловира в супрессивных дозах с 36 нед. беременности (ПДВУИ, 2001). Если у матери в анамнезе были проявления генитального герпеса, но они отсутствовали во время беременности или каким-либо способом доказано наличие вируса или его антигенов в родовых путях, то вопрос о пути родоразрешения решается индивидуально (ПДВУИ, 2001).

В настоящее время не доказаны польза местного (вагинального) применения противогерпетических средств во время беременности, так же как и целесообразность, тактика и безвредность для плода назначения ацикловира при обострениях генитального герпеса во время беременности. Нет убедительных данных и о полезности профилактического назначения ацикловира внешне здоровым детям, родившимся от матерей, перенесших во время беременности генитальный герпес. В то же время доказан положительный эффект лечения женщин с генитальным герпесом до беременности курсом специфической противогерпетической вакцинации.

Цитомегалия. Профилактика врожденной цитомегалии не разработана. Изучается целесообразность цитомегалической вакцинации женщин детородного возраста, не инфицированных вирусом цитомегалии.

Специфической профилактикой врожденной краснухи является вакцинация всех девочек в возрасте 12—13 лет, не болевших краснухой (конечно, если они не были вакцинированы ранее). За рубежом сейчас обычно против краснухи вакцинируют дважды. Есть следующая точка зрения (Enders G., 1998): учитывая, что при прививке против краснухи примерно у 5% женщин не происходит сероконверсии, у всех женщин, планирующих беременность, или на

ранних ее сроках, следует проконтролировать уровень противокраснушных антител и далее проанализировать уровни специфических противокраснушных IgG- и IgM-антител на 17-й неделе беременности для решения вопроса о тактике ведения беременной.

Сифилис. Если во время беременности на основе комплексных серологических реакций (РСК с кардиолипидным антигеном или с трепонемным антигеном) и специфических тестов (РИФ, РПГА, ИФА, РИБТ) диагностирован сифилис при беременности до 18 нед., проводят 10-дневный, а при большем сроке — 20-дневный курс терапии пенициллином или одним из препаратов бета-лактамов в полной суточной дозе.

Комплексная терапия дисбиоценозов влагалища и кишечных дисбактериозов у беременной женщины — существенное звено наряду с соблюдением асептики в родильной комнате, профилактики интранатальных бактериальных инфекций и кандидозов.

Повторение

Понятие о внутриутробном инфицировании, пути инфицирования плода.

Инфекционные заболевания и процессы, которые вызывают возбудители, проникшие к плоду от инфицированной матери до родов или при прохождении ребенка по родовым путям, объединяют понятием внутриутробная инфекция (ВУИ). ВУИ могут быть анте- и интранатальные. Пути инфицирования плода: антенатально (гематогенный /диаплацентарно/, или через инфицированные околоплодные воды внутрь, на кожу, в легкие, глаза /околоплодные воды могут быть инфицированны восходящим — из влагалища -, и нисходящим — из маточных труб, трансмембранально, а также самим плодом, инфецированным гематогенно и выделяющим возбедителей с мочой и калом/). Интранатально (при непосредственном контакте- чаще это стрептококки, киш.палочка, клебсиелла, протея). Зависимость характера поражения от времени инфицирования и возбудителя. Правила: чем раньше инфицирование, тем тяжелей последствия; чем на более поздних сроках беременности происходит инфицирование матери, тем более вероятно инфицирование плода.

Для инфицирования в первые 2 мес. беремменности типично формирование пороков развития. Пороки развития мозга могут развиваться при инфицировании в любом сроке. Для всех антенатальных ВУИ характерно поражение плаценты (фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода, недонашивание, стигмы, выкидыши, мертворождения).

 

 

Внутриутробные инфекция

Стрептококк: проявления — сепсис, менингит, пневмония, артрит, остеомиелит. Лечение: пенициллин, ампициллин, аминогликозид. Краснуха: клинические проявления — недоношенность. Пурпура, анемия, менингоэнцефалит, гепатит с желтухой, спленомегалия, латеральная ротация голени и стоп; пороки развития — в 1 мес. беременности — у 50 %, после 3 мес. — 5%, триада Грегга (пороки сердца, глухота, пороки глаз /микроофтальмия, катаракта/). Цитомегаловирус: клиника — низкая масса при рождении, желтуха, гепатоспленомегалия, гемморагии, пневмония, менингоэнцефалит, интерстициальный нефрит, кератоконъюнктивит (как правило клиника появляется после периода новорожденности). Пороки развивтия — микроцефалия, атрезия желчных путей, паравентрикулярные кисты, пороки сердца, паховая грыжа. Лечение: ганцикловир 5 мг/кг *2р/день Герпес: клиника — везикулярные высыпания, нейротоксикозы, пневмонии, ДВС синдром. Пороки развития: гипоплазия конечности, ретинопатия, микроцефалия, микроофтальмия. Лечение: ацикловир (30 мг/кг), видарабин.