Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера (ГВ) — системный васкулит, для которого ха-рактерны некротизирующее гранулематозное воспаление и некротизирующий васкулит, поражающий мелкие сосуды верхних дыхательных путей, легких и почек. ГВ встречается одинаково часто у мужчин и женщин, средний возраст заболевших составляет 35—45 лет.

Этиология и патогенез. Причины возникновения болезни неизвестны. Предполагают роль вирусной инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпштей-на—Барр). Отмечена связь обострения болезни с персистированием золо-тистого стафилококка в полости носа.

В основе ГВ лежат разнообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Роль иммунных нарушений подтверждается обнаружением в крови антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), реагирующих с ферментами нейтрофилов (особенно с протеиназой 3). Клеточные иммунные реакции выражаются в формировании гранулем во внутренних органах и наличии активированных Т-лимфоцитов в воспали-тельном инфильтрате почек и легких. Нейтрофилы являются основными клетками-мишенями для АНЦА. Ферменты, освобождающиеся при дегра-нуляции нейтрофилов, повреждают базальную мембрану клубочков. Фор-мируется гломерулонефрит с полулуниями.

Морфологически обнаруживают деструктивные васкулиты и полиморф-но-клеточные гранулемы с многоядерными клетками. Эти изменения лока-лизуются в верхних дыхательных путях и в легких. Гранулемы могут некро-тизироваться и распадаться. В почках обнаруживают некротизирующий васкулит мелких и средних артерий, фибриноидный некроз с деструкцией гломерулярных капилляров в сочетании с полиморфно-клеточными ин-фильтратами, в мезангиуме — отложения иммуноглобулинов и компонентов комплемента.

Клиническая картина. Проявления болезни складываются из признаков поражения верхних дыхательных путей, легких и почек, кроме того, наблюдаются общие неспецифические признаки, реже — органные пора-жения.

Принято различать локальный, ограниченный и генерализованный ва-рианты ГВ. При локальном Г В патологические изменения ограничиваются верхними дыхательными путями. Ограниченный ГВ характеризуется наряду с поражением верхних дыхательных путей изменениями в легких. Поражение почек при ограниченном варианте не развивается. Генерализованный ГВ протекает с поражением верхних дыхательных путей, легких и почек.

Кроме того, выделяют различные варианты течения болезни. Для острого ГВ характерны короткий период начальных проявлений болезни (не более 1—2 мес), бурное прогрессирование патологического процесса с об-разованием множественных инфильтратов в легких и прогрессирующим развитием дыхательной и почечной недостаточности. При отсутствии адек-

 

ватного лечения больные умирают через 5—6 мес от момента начала болезни. Рецидивирующее течение наблюдается у большинства больных. Оно характеризуется более длительным начальным этапом болезни (до года и более), в легких выявляют отдельные (не множественные) инфильтраты; почечный процесс развивается медленно. При адекватном лечении и от-сутствии осложнений больные живут 7—10 лет. Для этой группы больных характерны рецидивы, возникающие при снижении дозы лекарств (имму-носупрессоров), неспецифической инфекции, травме и т.д. Хроническое течение встречается редко и характеризуется отсутствием рецидивов на протяжении многих лет. Подобное течение свойственно, как правило, ло-кальным вариантам ГВ.

Таким образом, для ГВ характерны чрезвычайная полиморфность про-явлений болезни, различный темп появления симптомов и осложнений, а также выраженность общих неспецифических проявлений.

На I этапе диагностического поиска следует выявить особенности дебюта болезни, последовательность развертывания симптоматики. Вне зависимости от варианта болезни и особенностей ее течения первыми симптомами обычно являются признаки поражения верхних дыхательных путей; типичны жалобы на сухость в носу, затруднение носового дыхания, носовые кровотечения. Первым признаком болезни может быть гнойный отит, сопровождающийся лихорадкой, плохим самочувствием, артралгиями. В 15—20 % случаев болезнь дебютирует с поражения легких, что проявляется надсадным кашлем, лихорадкой, иногда кровохарканьем. Среди общих признаков следует отметить лихорадку, при этом эффект от применения антибиотиков отсутствует.

У части больных в начале болезни могут отмечаться боли в крупных (реже в мелких) суставах. Возможно развитие артритов (чаще голеностопных и коленных суставов) без развития стойкой деформации.

Распространение патологического процесса на гортань, глотку и трахею проявляется охриплостью голоса, болями в горле. Естественно, что в по-добных ситуациях возникает предположение прежде всего о банальном (инфекционном) поражении верхних дыхательных путей и легких, однако упорное лечение, в том числе антибиотиками, эффекта не дает. Именно стойкость симптомов, отсутствие эффекта от традиционного лечения в со-четании с лихорадкой позволяют включить в круг диагностического поиска и ГВ. Данные анамнеза позволяют выявить (если болезнь длится достаточно долго) и характер ее течения — с рецидивами, «спокойное» хроническое. В большинстве случаев больным ГВ не ставят правильный диагноз, как правило, в анамнезе у больных ГВ фигурируют такие диагнозы, как ре-цидивирующая пневмония, то или иное поражение верхних дыхательных путей. Однако «нехарактерность» течения предполагаемого банального по-ражения легких и верхних дыхательных путей может говорить о возможном развитии ГВ, особенно если в анамнезе имеются сведения о выявлявшихся изменениях мочи (протеинурия).

На II этапе диагностического поиска следует стремиться к выявлению симптомов, представляющих собой внешнее выражение патологического процесса. Однако частота тех или иных находок и выраженность симпто-матики будут обусловлены как вариантом течения болезни, наличием или отсутствием ремиссии, так и степенью генерализации болезни (вовлечение в патологический процесс различных органов и систем).

Так, у ряда больных могут наблюдаться поражения кожи в виде поли-морфной экзантемы, геморрагических и папулезных высыпаний, локализую-щихся в области крупных суставов (коленные, локтевые), на ягодицах, бед-

pax. При поражении слизистых оболочек носа возможно разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки, что обусловливает деформацию носа («седловидный» нос). Возможно также некротическое поражение миндалин.

При поражении легких изменяется аускультативная симптоматика (сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы), при выпоте в плевральной полости выслушивается ослабленное дыхание. Однако все эти изменения достаточно скудны по сравнению с изменениями, выявляемыми при рентгенологическом исследовании.

При поражении бронхов различного калибра возможно появление бронхообструктивного синдрома с соответствующими физикальными при-знаками, что в ряде случаев трактуется как проявление бронхиальной астмы (тем более что в крови больных может выявляться эозинофилия).

К редким симптомам ГВ следует отнести поражение сердца, встречаю-щееся в 15—25 % случаев и являющееся исходом васкулита и гранулемато-за. Могут развиваться миокардит, перикардит. Описаны случаи формирования недостаточности митрального или аортального клапанов вследствие поражения эндокарда. Возможно также развитие коронарита, проявляюще-гося в виде типичных ангинозных приступов, вплоть до развития острого инфаркта миокарда.

Желудочно-кишечный тракт при ГВ поражается редко (в 5—10 % слу-чаев), что, кроме субъективной симптоматики (боли в животе, анорексия), может проявляться желудочно-кишечными кровотечениями. В остром пе-риоде болезни возможно увеличение печени (что также является следствием васкулита).

Несмотря на достаточно частое поражение почек при ГВ — третий классический признак болезни, артериальная гипертония нехарактерна. Однако удлинение жизни больных в связи с успешным лечением обуслов-ливает появление гипертонии примерно у 20 % больных, при этом повышение АД обычно нерезкое.

Таким образом, данные II этапа диагностического поиска наряду с по-ражением верхних дыхательных путей и легких могут выявить и другие симптомы (при несомненном доминировании первых). Эти данные при соответствующих жалобах больного подтверждают мнение врача о правиль-ности предполагаемого диагноза ГВ.

Данные III этапа диагностического поиска имеют решающее значение в диагностике, при этом риноскопия, ларингоскопия, биопсия слизистой оболочки носа имеют важное значение, так как позволяют выявлять пато-логические изменения, характерные для ГВ.

При рентгенологическом и рентгенотомографическом исследовании легких видны единичные или множественные округлые инфильтраты, пре-имущественно в средних и нижних легочных полях. В некоторых случаях эти изменения могут оставаться в течение многих месяцев, иногда под влиянием иммуносупрессивной терапии они рассасываются. Возможен распад инфильтратов с появлением тонкостенных полостей и уровнем жидкости. При бронхоскопии можно обнаружить диффузный эрозивный бронхит с сужением и рубцовой деформацией бронхов.

При поражении сердца, а также развитии АГ на ЭКГ могут выявляться признаки синдрома гипертрофии левого желудочка, а также «ишемиче-ские» изменения в виде депрессии сегмента ST. При поражении почек наблюдаются протеинурия (3 г/сут белка и более) и микрогематурия. Про-грессирование патологического процесса в почках в 50 % случаев заканчивается почечной недостаточностью (снижение клубочковой фильтрации, гиперкреатининемия).

 

Специфических лабораторных тестов при ГВ не существует. Изменение ряда показателей отражает активность процесса. Увеличение СОЭ в острой фазе болезни отмечается у всех больных, достигая 70—80 мм/ч; меньшие величины СОЭ наблюдаются при рецидиве болезни. Лейкоцитоз более Ю-Ю9/л наблюдается достаточно часто при высокой активности ГВ. У 10 % больных отмечается эозинофилия, достигающая иногда 40—60 %. В активной стадии болезни в половине случаев имеется гипохромная анемия. Следует отметить, что для ГВ считается типичным гипертромбоцитоз (более 400 109/л), способствующий нарушениям реологических свойств крови и наклонности к тромбообразованию.

Почти постоянно определяется диспротеинемия с гипоальбуминемией и повышением уровня глобулинов.

При иммунологическом исследовании у 95 % больных в острой фазе заболевания обнаруживают антинейтрофильные антитела к протеиназе 3. Ревматоидный фактор (РФ) находят у подавляющего большинства больных, при этом величина титра РФ коррелирует с остротой течения болезни. Обнаружение противоядерных антител (АНФ) и LE-клеток нехарактерно. В противоположность узелковому периартерииту при ГВ HbsAg не об-наруживают.

При быстропрогрессирующем нефрите показана биопсия почки (обычно обнаруживают некротизирующий гломерулит).

Диагностика. Распознавание ГВ — не всегда простая задача. Нет слож-ностей при наличии классической триады — язвенно-некротического пора-жения верхних дыхательных путей с деформацией спинки носа, типичных изменений легких и почек. При «легочном дебюте» болезни диагностические трудности возрастают. Поражение почек обычно появляется в развернутый период болезни. Наиболее сложен диагноз при атипичном начале болезни. Если болезнь начинается с отита, поражения глаз, артрита, кожных проявлений, в том числе геморрагических, обязателен осмотр больного оториноларингологом для уточнения состояния верхних дыхательных путей, придаточных пузах носа. С момента появления первых симптомов болезни до установления точного диагноза иногда проходит большой промежуток времени, когда считают, что больные страдают банальным поражением верхних дыхательных путей, пневмонией, бронхиальной астмой, гломерулонефритом, артритом. Анализ всей клинической картины в сово-купности и дифференцирование с синдромально сходными заболеваниями позволяют в конце концов поставить правильный диагноз.

Ниже приводятся диагностические критерии Американской ассоциации ревматологов (1990):

* воспаление слизистой оболочки носа и полости рта: язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа;

* изменения при рентгенологическом исследовании легких: узелки, инфильтраты, полости;

* изменения мочи: микрогематурия;

* биопсия: гранулематозное воспаление в стенке артерии или перива-скулярном пространстве.

Для постановки диагноза необходимо наличие двух критериев (чувстви-тельность 88 %, специфичность 92 %).

ГВ обычно приходится дифференцировать от легочной патологии (ста-филококковая пневмония, абсцесс легкого, туберкулез легких, опухоль лег-ких), при генерализованной форме болезни с высокой активностью пато-логического процесса — от сепсиса; при геморрагических поражениях кожи — от геморрагического васкулита, а при поражении почек — от гло-

 

мерулонефрита (обычно быстропрогрессирующего с почечной недостаточ-ностью).

Лечение. Учитывая иммунопатологический характер процесса, следует проводить терапию иммуносупрессорами. В настоящее время используют комбинацию преднизолона и циклофосфамида. В активную фазу болезни назначают преднизолон в дозе 1 мгДкгсут) внутрь в течение месяца с по-следующим переходом на режим приема через день и постепенным мед-ленным снижением дозы. Лечение отменяют через 6 мес.

Циклофосфамид назначают в дозе 2 мг/(кгсут) внутрь на протяжении не менее 1 года, затем дозу снижают на 25 мг каждые 2—3 мес. Возможно применение циклофосфамида в режиме пульс-терапии по 0,7 мг на 1 м2 поверхности тела ежемесячно в течение года (на фоне одновременного приема преднизолона). В дальнейшем (при наличии несомненного поло-жительного эффекта) циклофосфамид заменяют азатиоприном. Ремиссии при лечении преднизолоном в комбинации с циклофосфамидом более стойкие, чем в комбинации с азатиоприном.

Экстракорпоральные методы (гемосорбция, плазмаферез) применяют при острых формах ГВ, плохо поддающихся лечению иммунодепрессанта-ми. Плазмаферез рекомендуется при прогрессирующем поражении почек и непереносимости цитостатиков.

При лечении циклофосфамидом следует иметь в виду возможность ос-ложнений — цитопения, инфекция, геморрагический цистит, желудочно-кишечные расстройства.

Прогноз. При нелеченом ГВ больные умирают в период от 5 мес до 2 лет. Применение преднизолона и цитостатиков позволило достичь 5-летней выживаемости у 61 % больных. Прогноз болезни и выживаемость больных зависят от своевременно начатого лечения, использования циклофосфамида, длительности лечения (не менее 5 лет), переносимости препаратов, а также возникших осложнений.