АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Анксиолитики

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обладают выраженной
снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназепам и др.). Основное их действие
заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение
способствует развитию сна.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда обладают анкси олитической,
снотворной, седативной, противосудорожной, мышечно -расслабляющей и амнестической
активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их
угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени — на
ак тивирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно —
расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных
рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно,
является результато м активации тормозных процессов мозга, что ограничивает
распространение патологической импульсации.

Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов связывают с их
взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами 1. Последни е являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы,
чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора . За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами
бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное
действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повыша -ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала.

Применяемые бензодиазепины различаются главным образом по фармакокинетике. Часть из
них подвергается биотрансформации с образованием активных длительно действующих
метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность
действия складывается из длительности эффектов как исходного вещества, так и его
метаболитов.

Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инактивируются
(лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве
снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.

По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина могут быть
представлены следующими группами 1 .

1. Препараты средней продолжи — тельности действия.

А (t 1/2 = 12-18 ч): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).

В (t 1/2 ≈ 24 ч): нитразепам (радедорм, эуноктин).

2. Препараты длительного действия (t1/2 = 30-40 ч и более): феназепам, флуразепам
(далман), диазепам (сибазон, седуксен).

Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6 -8 ч. Однако чем
длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое
проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций,
нарушений памяти. При повторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая
находится в прямой зависимости от длительности их действия.

 

Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типичен для
кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения,
бензодиазепины след ует отменять постепенно.

 

нитразепам

Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы является
нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через
30-60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выражено. Нитразепам усиливает и
пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического
типа. На сердечно -сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени.
Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание.

От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отличается в лучшую
сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает
большей широтой терапевтического действия, поэтому меньше опасность острого
отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск
развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).

Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются в основном как снотворные
средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные,
при эпилептическом статусе и по ряду других показаний .

В настоящее время бензодиазепины относятся к числу наиболее оптимальных препаратов
для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффективны они при нарушении
сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является флумазенил.

За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам,
но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. К этой группе препаратов
относятся золпидем и зопиклон . Места их связывания с бензодиазепиновыми
рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов. Однако и они приводят к
активации ГАМК А -рецепторов, более частому открыванию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможения, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффектов.

Золпидем

Золпидем (ивадал) является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное
снотворное и седативное действие. В незначительн ой степени выражены анксиолитический,
мышечно -расслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно
взаимодействует с первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов (BZ 1-, или ω 1-подтип).
Мало влияет на фазы сна.

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, возбуждение,
галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в дневное время. Феномен
«отдачи» выражен в небольшой степени. При длительном приеме возникают привыкание и
лекарственная зависимость (психическая и физическая), поэтому желательно
непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).

зопиклон

Сходен с золпидемом препарат зопиклон (имован). Это производное циклопирролона.
Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно -расслабляющим и
противосу дорожным эффектами.

При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зависимость
(психическая и физическая). Из побочных эффектов отмечаются металлический горький вкус,
иногда тошнота, рвота, головная боль, головокружение, аллергические реакц ии. Возможны
психические и поведенческие расстройства, нарушение координации. Феномен «отдачи»
выражен в небольшой степени. Длительность применения следует ограничивать 4 нед. В
этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побо чные
эффекты незначительны.

Антидот

При передозировке золпидема и зопиклона в качестве антидота используют флумазенил.