АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

Анксиолитики(ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект.

Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги,

страха. Кроме того, большинство анксиолитиков оказывают с едативное действие. Применяют

анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных)

состояниях. На вегетативную иннервацию большинство препаратов (за исключением

амизила) не влияют; анксиолитики не вызывают экстрапирамидных нарушени й.

 

1 От лат.  anxius — тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч.  lysis — растворение.

Анксиолитики иногда называют также атарактиками (от греч.  ataraxia — невозмутимость,

спокойствие духа), малыми транквилизаторами, а также психоседативными,

психостабилизирующими, антиневротическими средствами.

 

2 От лат.  tranquillium — спокойствие, покой.

 

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

 

  1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

 

  1. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

 

  1. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

 

Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому строению эти

препараты являются производными бензодиазепина.

 

Классифицируют  бензодиазепиновые анксиолитики  по  продолжительности действия. При

этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного препарата, так и его

активных метаболитов, образующихся в организме.

 

Выделяют следующие группы:

 

  1. Длительного действия (t1/2 = 24-48 ч)

 

Феназепам Диазепам (сиба зон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

 

  1. Средней продолжительности действия (t1/2 = 6-24 ч) Нозепам (оксазепам, тазепам)

 

Лоразепам Альпразолам

 

  1. Короткого действия (t1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

 

 

Для бензодиазепиновых препаратов  характерны следующие эффекты:

 

  • анксиолитический,

 

  • седативный,

 

  • снотворный,

 

  • мышечно -расслабляющий,

 

  • противосудорожный,

 

  • амнестический.

 

Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным

свойствами. Уменьшая  эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению

сна. Психотропное действие этих препаратов в основном связывают с их влиянием на

лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают

спонтанную активность нейронов ги ппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации

ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а

также в гипоталамусе. По -видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на

активирующую ретикулярную формаци ю ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют

реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение ретикулярной формации.

 

Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонистами

бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно  связаны с ГАМК А -рецепторами. При

стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМК А —

рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами

проявляется в виде ГАМК -миметического эффекта . Пр и этом повышается частота

открывания каналов для ионов Cl -, что увеличивает входящий ток Cl -. Возникают

гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.

 

Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому

и сн отворному действию он превосходит диазепам.

 

Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим

или минимальным седативно -гипнотическим эффектом. Такие

БД  — бензодиазепиновое соединение с ГАМК -миметической активностью. Плюс  — стимули —

рующее (активирующее) действие, минус  — угнетающее.

 

препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу

может быть  отнесен мезапам (рудотель).

 

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются угнетение

спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции

(такие вещества относят к числу центральных миорелаксантов).  Бензодиазепин ы обладают

противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют

угнетающее влияние на ЦНС ве — ществ с наркотическим типом действия. На вегетативную

иннервацию они не влияют (м -холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и

адреноблок ирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных

терапевтических дозах не изменяют.

 

Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают через

гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из

пищ еварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего

 

абсорбируется диазепам, более медленно  — нозепам, лоразепам; промежуточное положение

занимают альпразолам, мидазолам.

 

В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Неко торые метаболиты

обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффектом (схема 11.2). В

качестве примера может быть назван метаболит хлордиазепоксида и диазепама  — N-

дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t 1/2)

происходит в диапазоне 40 -200 ч .

 

Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связывается с белками плазмы (70 -90%).

Кроме того, за счет липофильности значительные количества препаратов депонируются в

жировой ткани.

 

 

* Флуразепам поступает в системную циркуляцию в виде активных метаболитов.

 

Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в  неизмененном

виде выводятся в основном почками, частично  — кишечником.

 

Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться

побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти,

слабость, диплопия,  головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение

половой потенции, кожные высыпания. При

 

длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно

возникновение лекарственной зависимости (психической и физической).  Синдром отмены

протекает менее тягостно, чем в случае развития физической зависимости к барбитуратам.

 

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует

бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает выраженнос ть

большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков.

 

Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов

(например, при их применении в хирургической практике или при диагностических

процедурах), а также при их п ередозировке или остром отравлении. Есть данные о

положительном действии флумазенила при печеночной энцефалопатии, однако это требует

более тщательного изучения.

 

Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь бóльшая его часть

метаболизирует ся при первом прохождении через печеночный барьер. Действует

флумазенил кратковременно  — 30-60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.

 

 

К  агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится  буспирон. По

химическому строению он является  азаспиродекандионом. Обладает высоким аффинитетом к

серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5 -НТ.

 

По имеющимся данным, последние относятся к соматодендритным ауторецепторам. Их

стимуляция сопровождается аутоингибирующим эффектом, что приводит к  снижению

активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме

того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми

рецепторами не взаимодействует, ГАМКмиметический эффект отсутствует. Обладает

достаточно  выраженной анксиолитической активностью. Эффект при его применении

развивается медленно (в течение 1 -2 нед). У препарата отсутствует седативное, снотворное,

противосудорожное и мышечно -расслабляющее действие. По имеющимся данным, у

буспирона мало выражена  способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.

 

Всасывается из желудочно -кишечного тракта хорошо, но большая часть инактивируется в

печени (биодоступность соответствует примерно 4%). В значительной степени (95%)

буспирон связывается с белка ми плазмы. Снижение содержания буспирона в плазме крови на

50% происходит в течение 4 -8 ч. Интенсивно метаболизируется в печени (более 90%);

выделяются метаболиты почками.

 

Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность,

головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.

 

К группе  анксиолитиков разного типа действия  относятся препараты, различающиеся как по

химическому строению, так и по механизму действия.

 

Существенно отличается от рассмотренных групп  производное  дифенилметана  амизил

(бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное

действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м -холинорецепторов

ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способно сть амизила

устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил

оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные колебания.

 

Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетико в.

Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.

 

Для амизила характерно также периферическое м -холиноблокирующее действие (менее

выражено, чем влияние на центральные м -холинорецепторы). Вследствие этого он

уменьшает спазмы гладких мыш ц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того, у

амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.

 

Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов.

Выделяется с мочой.

 

Побочные эффекты связаны главным обр азом с его атропиноподобным действием (сухость в

полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме.

 

К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд

других препаратов.

Анксиолитические свойства обнаружены и у  β -адреноблокаторов.

 

Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при  бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно), неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не следует.

 

Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действующих

анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возможности лишенных побочных эффектов. В этом отношении представляют интерес антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серотониновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества, взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.