АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)

Препараты этой группы оказывают антипсихотическое и в той или иной степени выраженное

седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении

продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего

развития заболевания. Психоседативное действие характеризуется общим успокоением,

сопровождающимся устранением аффективной напряженности, снижением беспокойства,

тревоги, понижением двигательной активности.

 

Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических

средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные

нарушения. В этом случае все соб ытия разыгрываются в неостриатуме, где локализуется

значительное число рецепторов, чувствительных к дофамину, которые блокируют

антипсихотические средства.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)

Антагонизм между антипсихотическими средствами и дофамином подтверждается, в

частности, экспериментами с ионофоретической инъекцией дофамина в область хвостатогоядра. Предварительное введение в этих условиях опыта антипсихотического средства

аминазина устраняет угнетающее влияние дофамина на нейроны хвостатого ядра. Благодаря

подавлению нигростриатной п ередачи и снижению тормозной функции черной субстанции в

отношении неостриатума  изменяется участие последнего в регуляциидвигательной активности. Проявляется это усилением активности  α -мотонейронов спинного

мозга, повышением тонуса мышц и  развитием лекарственного паркинсонизма (возникают

гипокинезия, ригидность, тремор). Предполагается, что изменение функционального

состояния неостриатума может иметь значение и в развитии антипсихотического действия

препаратов.

 

Седативное действие антипсихотических средств, повидимому, частично связано с их

влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга.

Антипсихотические средства устраняют реакцию активации ЭЭГ на внешние раздражения,

мало влияя на возбудимость нейронов ретикулярной формации при их прямом электрическом

раздражении. Показано, что при ионофоретическом нанесении ряда антипсихотических

средств на нейроны ретикуля рной формации ствола головного мозга уменьшается или утрачивается их чувствительность к возбуждающемудействию норад реналина. Очевидно, блокируя адренорецепторы, антипсихотические средства угнетают передачу нервных импульсов с коллатералей специфических

афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. По -видимому, в седативном

эффекте важную роль играет также их влия ние на лимбическую систему и гипоталамус.

 

На ЭЭГ седативное действие антипсихотических средств проявляется возникновением

высоковольтных медленных колебаний (результат синхронизации ЭЭГ).

 

Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину,

антипсихотические средства, по -видимому, в какой то степени нарушают высвобождение этих

биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.

 

Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии

психотропных эффектов  может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые

рецепторы и м -холинорецепторы головного мозга.

 

Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «типичные» и

«атипичные». Основное различие заключается в том, что для «типичных»  препаратов

характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы

(возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных»

антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно

редко  и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является несколько иной

спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых

рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты.

 

А. «Типичные» антипсихотически е средства

 

Производные фенотиазина

Аминазин Трифтазин Фторфеназин

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен

Производные бутирофенона

Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамиды

Сульпирид

Производные бензодиазепина  Клозапин

 

Наибольшее  количество препаратов относится к фенотиазиновым производным, которые в

зависимости от радикалов у N подразделяют на ряд подгрупп:

 

  1. Алифатические производные (аминазин).

 

  1. Пиперазиновые производные (трифтазин, фторфеназин).

 

Типичным представителем  производных фенотиазина  является аминазин (хлорпромазина

гидрохлорид, ларгактил).

 

Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС,

а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ.

 

Влияние на ЦНС  проявляется рядом эффектов. Так, для аминазина характерны

антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные

расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический

эффект: наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением.

 

Характерным для аминазина является миорелаксирующее действие, проявляющееся

снижением двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции

мышечного тонуса в основном за счет воздейст вия на базальные ядра. Непосредственно на

спинной мозг препарат не действует.

 

Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от температуры

окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет

увеличения теплоотдачи) . В то же время при сочетании аминазина с физическим

охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела.

 

Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с

блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны  (trigger zone), распо ложенной на дне

IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином,

морфином, противобластомными средствами.

 

Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать

действие ряда нейротропных  препаратов  — средств для наркоза, снотворных наркотического

типа, опиоидных анальгетиков. Усиление их эффектов частично связано с угнетением

аминазином биотрансформации препаратов.

 

Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражен о у него

α -адреноблокирующее действие. Так, на фоне аминазина прессорная реакция на адреналин

резко снижается или наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление

падает . Кроме того, аминазину присущи некоторые м -холиноб локирующие

(атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных,

бронхиальных и пищеварительных желез. Передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он

не нарушает.

 

Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную и ннервацию. При

местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У

аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н 1-

рецепторы; ). Он является также спазмолитиком миотропного  действия.

 

Для аминазина характерно влияние на сердечно -сосудистую систему, заключающееся в

более или менее выраженном снижении артериального давления. Механизм гипотензии

довольно сложен. Он связан с угнетением центров гипоталамуса, с α -адреноблокирующими  и

спазмолитическими свойствами аминазина, подавлением компенсаторных

сосудосуживающих рефлексов, а также со снижением силы сердечных сокращений.

Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия.

 

Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность  его терапевтического эффекта

при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Из желудочно -кишечного тракта

препарат всасывается не полностью. Метаболизируется при первом прохождении через

печеночный барьер. В вену аминазин (с учетом его раздражающ его действия) вводят

медленно. В организме значительная его часть подвергается биотрансформации. Аминазин и

разнообразные продукты его превращения выводятся почками и кишечником. Экскреция их

происходит медленно (в течение многих дней).

 

При длительном пр именении аминазина развивается привыкание к нему. Однако это касается

лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при

этом не изменяется.

 

Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепочке, связанно й с

атомом азота фенотиазина, имеется пиперазиновый цикл. Эта группа включает трифтазин,

фторфеназин и др.

 

Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным,

чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По

противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более

 

сла бым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще

возникают экстрапирамидные расстройства.

 

Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) по эффективности в качестве

антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвотно е средство

несколько превосходит его. Используется пролонгированный препарат фторфеназина

деканоат (модитен -депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7 -14 дней

и более.

 

Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать разнообразные побочные  эффекты. Это

могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области

сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс

(перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развиваетс я

застойная желтуха (обычно при применении аминазина). Для антипсихотических средств

фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл)

характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном

применении фено тиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет)

возможно развитие так называемой поздней дискинезии 1. Она характеризуется непроизволь —

 

1 Это наблюдается и при длительном использовании производных бутирофенона и

тиоксантена. Клозапин  и сульпирид (см. ниже) вызывают этот побочный эффект значительно

реже, чем антипсихотические средства из группы фенотиазина, бутирофенона и тиоксантена.

 

ными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышц конечностей и

тела. Чаще возникает у  пожилых пациентов. Медикаментозное лечение поздней дискинезии

малоэффективно. Обычно в таких случаях отменяют антипсихотическое средство или

уменьшают его дозу 1. Прекращают прием средств с м -холиноблокирующей активностью

(антидепрессантов, противопаркинсо нических препаратов), если таковые комбинировались с

антипсихотическими средствами. Иногда прибегают к назначению диазепама.

 

В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролептический синдром.

Считается, что он является результатом идиоси нкразии к назначенному препарату. Возникает

мышечная ригидность, резко повышается температура тела, страдает функция сердечно —

сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10 -20% таких больных погибают. Для

лечения этого осложнения используют диазепам, бр омокриптин, дантролен 2. При лихорадке

проводится также наружное физическое охлаждение тела.

 

Нередко наблюдаются диспепсические нарушения  — потеря аппетита, тошнота. Фенотиазины

вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Раздражающее действие может

воз никать на путях введения препаратов (в вену, мышцу, энтерально). Возможны дерматиты,

включая фотосенсибилизацию кожи. Тяжелыми осложнениями являются лейкопения и

агранулоцитоз (развиваются редко).

 

К  производным тиоксантена  относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению

он схож с аминазином. Отличается от производных фенотиазина тем, что в тиоксантеновом

 

гетероцикле на месте азота находится атом углерода с двойной связью . По

выраженности антипсихот ического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым

производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной

активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства,

усиливает действие средств для нар коза, снотворных наркотического типа и опиоидных

анальгетиков. В небольшой степени угнетает  α -адренорецепторы.

 

Побочные эффекты хлорпротиксена аналогичны наблюдаемым при применении аминазина,

однако он значительно реже вызывает фотосенсибилизацию и пигме нтацию кожи.

 

 

1 Однако в некоторых случаях уменьшение выраженности дискинезии наблюдается при

увеличении дозы применяемого антипсихотического препарата.

 

2 Дантролен вызывает мышечную релакасацию, воздействуя на саркоплазматический

ретикул ум и препятствуя выходу из него ионов кальция. Применяется при злокачественной

гипертермии.

 

Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют  производные

бутирофенона.

 

Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном  применяют

галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается

длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови

отмечается через 2 -6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почкам и

выделяется около 40% введенного вещества.

 

Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным

эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой

 

дофаминовых рецепторов, центральным α -адреноблокирую щим действием, а также

нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.

 

Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D 2-рецепторы пусковой зоны

рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического

типа  и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает

фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют

ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает

периферические α -адренорецептор ы. Артериальное давление обычно не снижает,

ортостатической гипотензии не вызывает.

 

Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны

экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко возникает лейкопения. При

передозировке поя вляются тревога, страх, бессонница.

 

Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от

галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом для

нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством ф ентанилом.

 

К  производным замещенных бензамидов  относится сульпирид. Он является избирательно

действующим блокатором дофаминовых D 2-рецепторов. Обладает достаточно выраженной

антипсихотической активностью. Для него характерно и противорвотное  действие. Вызывает

лишь незначительный седативный эффект. При применении сульпирида возможна

небольшая гипотензия. Экстрапирамид — ные расстройства выражены в небольшой степени.

Из желудочно -кишечного тракта всасывается плохо. t 1/2 = 5-10 ч.

 

К  производным д ибензодиазепина  относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина

отмечен высокий аффинитет к дофаминовым D 4-рецепторам (обнаружены во фронтальной

коре, миндалевидном теле и среднем мозге), к D 2-рецепторам и серотониновым 5 -НТ 2А —

рецепторам. У клозапи на весьма выражено блокирующее действие на м -холинорецепторы и

α 1-адренорецепторы головного мозга. Он обладает высокой антипсихотической активностью.

В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре

проходит. Хорошо всасывает ся из пищеварительного тракта. Значительно реже и в меньшей

степени, чем многие другие антипсихотические средства, вызывает экстрапирамидные

расстройства, в том числе позднюю дискинезию, что является существенным достоинством

препарата. Практически не влия ет на продукцию пролактина.

 

Препарат хорошо переносится. Важно отметить, что клозапин может быть эффективен у

больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам. Однако лечение им надо

проводить под контролем состава периферической крови, так  как отмечены случаи

агранулоцитоза. Возможны также гипотензия,

 

головная боль, головокружение, гиперсаливация, повышение массы тела, редко  — клонико —

тонические судороги. Из -за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется

относительно редко. К роме того, стоимость клозапина довольно высокая.

 

К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен и рисперидон

(рисполепт). Является производным бензизоксазола. Блокирует как дофаминовые D 2-

рецепторы, так и серотониновые 5 -НТ 2А -рецепторы.

 

Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. Принимают 1 -2 раза в

сутки. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Однако при

применении препарата в больших дозах они могут проявляться. Возможны также гипотензия,

б ессонница, диспепсические нарушения, аллергические реакции.

 

К антипсихотическим средствам относится и  алкалоид растения Rauwolfia serpentina

Benth резерпин. Однако в настоящее время в этом качестве он практически не используется.

Вместе с тем резерпин, ока зывающий выраженное симпатолитическое действие, иногда

применяют при лечении гипертонической болезни .

 

Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным

возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличи ем бреда, галлюцинаций).

Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости,

вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и

бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойк ой икоте.

Практическое значение имеет способность антипсихотических средств потенцировать

действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.

 

При длительном использовании большинства антипсихотических средств к ним разв ивается

привыкание. Лекарственной зависимости не возникает.