АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты

нвещества, применяемые для лечения депрессий. Они могут

быть представлены следующими группами .  I. Средства, блокирующие

нейрональный захват моноаминов

 

  1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и

норадреналина

 

Имизин Амитриптилин

 

  1. Избирательного действия

 

А.  Блокирующие нейрональный захват серотонина  Флуоксетин

 

Б.  Блокирующие нейрональный  захват норадреналина  Мапротилин

 

  1. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

 

  1. Неизбирательного действия (ингибиторы МАО -A и МАО -B) Ниаламид Трансамин

 

  1. Избирательного действия (ингибиторы МАО -A) Моклобемид

 

Большое распространение в медицинской практике  получили лекарственные средства первой

группы  являющиеся трициклическими антидепрес —

сантами . Они относятся к  антидепрессантам неизбирательного

действия,  блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норад —

реналина. Один из их  представителей  — имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Он

обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым

седативным эффектом. Вместе с тем, при определенных состояниях выявляется и

психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая возбужденность,

эйфоричность, может быть бессонница.

 

Антидепрессанты с седативным действием иногда называют тимолептиками (от

греч.  thymos — душа, дух, leptos — нежный, тонкий), а со стимулирующим  — тимеретиками (от

греч.  ereto — раздражать).

 

Механизм действия

Относительно механизма действия имизина высказывается ряд предположений. Одна из

наиболее принятых гипотез связывает его антидепрессивный эффект со способностью

угнетать нейрональный захват норадреналина и серотонина 1. Это приводит к тому, что в

области рецепторов накапливаются большие концентрации медиаторов и их эффекты

возрастают. В частности, усиление тормозного влияния серотонина на лимбическую систему

(миндалевидное тело) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия

имизина.

 

Препарат блокирует также пресинаптические α 2-адренорецепторы (что повышает

высвобождение норадреналина), серотониновые (5HT 1A-1D) и гистаминовые рецепторы.

 

Наряду с центральным  действием имизин обладает некоторыми периферическим м —

холиноблокирующим (атропиноподобным), α 1-адреноблокирующим, папавериноподобным и

отчетливым противогистаминным эффектами.

 

Из желудочно -кишечного тракта имизин всасывается хорошо. В значительной степени

метаболизируется в печени. Один из его метаболитов  — дезметилимипрамин (дезипрамин)  —

обладает выраженной антидепрессивной активностью и используется в медицинской

практике. Выделяется в виде метаболитов, конъюгатов и в неизмененном виде в основном

почками (40%  — в 1 -е сутки), частично кишечником.

 

 

1 Устранение психической заторможенности.

 

2 Устранение пониженного («отрицательного») настроения.

 

3 Устранение тревоги и  страха.

 

Ингибиторы МАО  — вещества, неизбирательно ингибирующие моноаминоксидазы.

 

1 Высказывается также предположение, что антидепрессивное действие имизина и других

антидепрессантов этого типа может быть связано со снижением плотности в ЦНС

серотониновых 5 -НТ 2-ре — цепторов,  α 2- и  β -адренорецепторов.

 

При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2 -3 нед.

Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в

полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения).

Отмечаются нарушения и со стороны сердечно -сосудистой системы. Имизин в

терапевтических дозах может снижать артериальное давление. На фоне его действия иногда

развивается ортостатическая гипотензия. В больших дозах может вызывать тахикардию,

аритмии. Возможны  нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности. Это

либо чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации,

бессонница. При приеме имизина могут быть головная боль, тремор, аллергические кожные

реакции, желтуха, редко  лейкопения и агранулоцитоз. Препарат способствует также

повышению массы тела.

 

Имизин противопоказан при глаукоме, нарушении мочеотделения, связанном с гипертрофией

предстательной железы. Нельзя комбинировать его с неизбирательными ингибиторами МАО,

так к

антидепрессанты

антидепрессанты

ак при этом возникают токсические эффекты. Если эти два типа антидепрессантов

назначают последовательно, интервал после прекращения приема ингибитора МАО должен

быть не менее 1,5 -2 нед.

 

Сходным с имизином препаратом является кломипрамин (анафранил). Более  выраженно

влияет на обратный захват серотонина.

 

Амитриптилин (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодинамика и

фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с антидепрессивной

активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседати вные свойства.

Стимулирующее действие у него отсутствует (см. рис. 11.1). Кроме того, он превосходит

имизин по м -холиноблокирующему и противогистаминному действию. Амитриптилин

относится к наиболее активным антидепрессивным средствам. Лечебный эффект его

в ыявляется через 10 -14 дней.

 

К трициклическим антидепрессантам относится также азафен (пипофезинум). Он обладает

умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Отличается в

положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсут ствием м —

холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести.

Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях,

поэтому азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают его  внутрь.

 

Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват серотонина и

норадреналина. Вместе с тем созданы препараты и с избирательным действием. Так,

синтезированы  соединения, преимущественно угнетающие нейрональный захват

серотонина.  О дним из таких препаратов является флуоксетин (прозак, фрамекс). По

химическому строению он является производным феноксипропиламина. Обладает высокой

антидепрессивной активностью, аналогичной таковой для трициклических антидепрессантов.

Эффект развивается п остепенно (в течение 1 -4 нед). От трициклических антидепрессантов

отличается тем, что у него практически нет седативного действия и обычно выявляется

некоторый психостимулирующий эффект, отсутствует или весьма незначительно м —

холиноблокирующее действие, не  отмечено влияния на адренорецепторы. Гемодинамика при

применении флуоксетина стабильна. Масса тела не увеличивается. Кроме того, флуоксетин

характеризуется низкой токсичностью.

 

Хорошо всасывается при введении внутрь. Метаболизируется в печени. Один из е го

метаболитов, норфлуоксетин, обладает выраженной антидепрессивной активностью. Для

флуоксетина t 1/2=1-3 дням (для норфлуоксетина  — 7-15 дней). Выделяются метаболиты и

неизмененный препарат почками.

 

Из побочных эффектов отмечаются нарушение аппетита,  тошнота, нервозность, головная

боль, бессонница, кожные высыпания. Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными

ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром»,

связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина . Это может проявляться

мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно -сосудистым коллапсом, что представляет

опасность для жизни. С учетом сказанного между приемами флуоксетина и неизбирательных

ингибиторов МАО должен быть интервал не менее 2 нед.

 

Взаимоде йствия с пищевыми ингредиентами для флуоксетина не отмечено (в отличие от

неизбирательных ингибиторов МАО).

 

Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных

состояний.

 

Из избирательных ингибиторов нейронального захвата  серотонина для медицинской практики

предложен ряд новых препаратов  — сетралин, пароксетин и др. Наибольшей

избирательностью действия обладает пароксетин (паксил). В экспериментах  in vitro было

показано, что пароксетин в 320 раз сильнее угнетает обратный за хват серотонина, чем

норадреналина (сетралин  — в 190 раз, флуоксетин  — в 20 раз). Пароксетин обладает высокой

антидепрессивной и анксиолитической (противотревожной) активностью. Оказывает

незначительное м -холиноблокирующее действие.

 

При энтеральном введени и всасывается полностью. Вводится препарат 1 раз в сутки.

Эффект развивается через 1 -4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и

зависит от типа депрессии. Переносится пароксетин хорошо. Побочные эффекты

наблюдаются редко. Возможны тошнота, г оловная боль, иногда сухость в ротовой полости,

сонливость, головокружения и др.

 

Синтезирован также  препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват

норадреналина,  — мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к

применению  сходен с имизином.

 

Всасывается из пищеварительного тракта медленно. Подвергается биотрансформации в

печени. Выделяются мапротилин и его метаболиты в основном почками.

 

Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также

дезипрамин.  Как уже отмечалось, он является метаболитом имизина. По характеру действия

аналогичен последнему. В меньшей степени вызывает седативный и м -холиноблокирующий

эффекты.

 

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО  подразделяются на препараты

неизбирательного и избирательного действия.

 

В настоящее время  неизбирательные ингибиторы МАО  (влияют на МАО -А и МАО -В)

применяют  относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. При выборе

антидепрессантов предпочтение, как правило, отдается препаратам, влияющим на

нейрональный захват моноаминов.

 

Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирован ия

норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой

 

ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО

необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована

заново, что требует зн ачительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение

происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО. Однако

антидепрессивный эффект развивается через 7 -14 дней.

 

Наряду с антидепрессивным действием ингибиторы МАО характеризуются выра женными

психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу; см рис.

11.1).

 

На фоне действия ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект

симпатомиметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых

про дуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина 1). Эти вещества

способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадреналина,

который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает

гипертензивны й криз 2.

 

Угнетение МАО под влиянием ее ингибиторов происходит не только в ЦНС, но и в

периферических тканях. Кроме того, эти препараты подавляют активность не только МАО, но

и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферменто в

печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза,

опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств.

 

Ингибиторы МАО обладают гипотензивной активностью. При стенокардии они уменьшают

болевые ощущения (очев идно, за счет блокирования центральных звеньев рефлексов с

сердца). Всасываются ингибиторы МАО из пищеварительного тракта хорошо. Выделяются

преимущественно почками. Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью.

Это проявляется главным образом  в отношении печени (могут вызывать тяжелый гепатит).

Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде

случаев тремора и судорог. Применение этих веществ может сопровождаться

ортостатической гипотензией.

 

Лекарственная зависимость по отношению к ингибиторам МАО не развивается.

 

В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных

гидразина. Однако в настоящее время в медицинской практике используют единичные

гидразиновые препараты, например ниаламид  (ниамид, нуредал). Это один из наименее

эффективных антидепрессантов этого типа. Однако токсическое влияние его на печень и

другие побочные эффекты выражены в небольшой степени.

 

К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансам ин

(транилципромин, парнат). Он является фенилциклопропиламином, т.е. по структуре

аналогичен фенилалкиламинам (например, фенамину). Трансамин  — сильный необратимый

ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы.

Терапевтич еское действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидразинов

(у ниаламида  — через 12 -14 дней, у трансамина  — через 2 -7 дней).

 

Фармакодинамика трансамина аналогична таковой других ингибиторов МАО. К этому следует

добавить наличие у него  некоторого симпатомиметического эффекта.

 

Гепатотоксичность у «негидразиновых» соединений выражена в меньшей степени, чем у

препаратов группы гидразина.

 

В последние годы привлекли внимание  препараты, обратимо ингибирующие

преимущественно МАО -А.  К ним относя тся моклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Они

действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. Кроме того, при их

применении снижается вероятность развития гипертензивного криза при взаимодействии с

симпатомиметиками пищевого происхождения

 

1 В обычных условиях тирамин в значительной степени инактивируется МАО, которая

находится также в стенке кишечника и в печени.

 

2 Такое взаимодействие неизбирательных ингибиторов МАО с симпатомиметиками пищевого

происхождения нередко обозначают как «эффект  сыра»  («cheese effect»,  англ.).

 

(например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО. Моклобемид

является производным бензамида.

 

Пиразидол  — это тетрациклическое соединение. По химическому строению он может быть

отнесен к производным ин дола. Антидепрессивное действие пиразидола в зависимости от

состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или

стимулирующим (на фоне угнетения) эффектами. Механизм его антидепрессивного действия

объясняется обратимым ингибирующ им влиянием на МАО -А и способностью угнетать

нейрональный захват норадреналина. М -холиноблокирующая активность у пиразидола

отсутствует. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникают редко. Принимают

пиразидол внутрь.