НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОС ТЬЮ

НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОС ТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных

болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2

группы веществ. Первая  — это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в

качестве болеутоляющих веществ (ненаркотические анальгетики центрального действия).

Вторая группа представлена разнообразными

лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным,

гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная

анальгетическая активность.

 

  1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные

парааминофенола)

 

В этом разделе будет представлено производное  парааминофенола  — парацетамол  — как

неопиоидный анальгетик центрального действия.

 

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1, являющийся активным

метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

 

Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд

нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном

применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие

концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние

фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое

действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными

высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.

 

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него

характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение,

что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3 -го типа

(ЦОГ -3) в ЦНС, г де и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в

периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется

отсутствие у препарата противовоспалительного действия.

 

Однако эта точка зрения, несмотря на свою  привлекательность, не является общепризнанной.

Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на

ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они

клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более

широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального

фермента ЦОГ -3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее

избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме

действия парацетамола остается открытым.

 

По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно

соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из

пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через

30-60 мин. t 1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени.

 

Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и

неизмененный парацетамол выделяются почками.

 

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в

послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для

снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах

редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные

 

1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин,

панадеин, цитрамон -П и др.).

 

аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает

повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию

тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ -1). Основной недостаток парацетамола  — небольшая

терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего

в 2 -3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и

почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита  — N-ацетил -п -бензохинонимина . При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24 -48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает

образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение

ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили

необратимые изменения клеток.

 

Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и

жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет

обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р -450, в связи с чем преобладает

сульфатный путь биотрансформации парацетамола. При этом токсичные метаболиты не

образуются.

Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

 

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной

анальгетической активностью. Одним из  таких препаратов является α 2-адреномиметик

клофелин, применяемый в качестве антигипертензивного средства . В

экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он

превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на

сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при

участии α 2-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики.

Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.

 

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность

клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с

опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным

свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

 

Анальгетическая активность выражена также у трициклических антидепрессантов

амитриптилина и имизина . Очевидно, механизм их анальгетического

действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в

нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах

спинного мозга. Указанные антидепрессанты эффективны главным образом при хронических

болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими  средствами (например,

фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической

невралгией, и при фантомных болях.

 

Болеутоляющее действие характерно для азота закиси, применяемой для ингаляционного

наркоза. Эффект проявляется  в субнаркотических концентрациях и может быть использован

для купирования сильных болей в течение нескольких часов .

 

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин

, применяемый для общего обезболивания (для так называемой

диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA —

рецепторов.

 

Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н 1- рецепторы,

также присущи анальгетические свойства  (например, димедролу). Не исключено, что

гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и

восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр

действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.

 

Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств,

блокирующих натриевые каналы,  — карбамазепин, натрия вальпроат, дифенин, ламотриджин,

габапентин и др. . Применяют их при хронических болях. В частности,

карбамазепин понижает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Габапентин

оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии,

постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).

 

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК -рецепторов

(баклофен 1, THIP2).

 

1 Агонист ГАМК В -рецепторов.

 

2 Агонист ГАМК А -рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7 —

тетрагидро — изоксазоло(5,4 -с) -пиридин -3-ол.

 

Анальгетические свойства  отмечены также у соматостатина и кальцитонина.

 

Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков центрального

действия с минимальными побочными эффектами и лишенных наркогенной активности

представляет особенно большой интерес для практической медицины.