ПЕНИЦИЛЛИНЫ

В настоящее время группа пенициллинов представлена большим количеством препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцентами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, являющейся структурной основой биосин- тетических пенициллинов, создан ряд полусинтетических пенициллинов. На раз- личиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и осно- вывается приводимая классификация.

I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины)

Для парентерального введения (разруша- ются в кислой среде желудка)

а) Непродолжительного действия Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль

б) Продолжительного действия Бензилпенициллина новокаиновая соль

Бициллин-1 Бициллин-5 Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Феноксиметилпенициллин

II. Полусинтетические пенициллины

Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)

а) Устойчивые к действию пенициллиназы

Оксациллина натриевая соль Нафциллин

б) Широкого спектра действия

Ампициллин Амоксициллин

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку

Карбенициллина динатриевая соль

Тикарциллин

Азлоциллин Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Карбенициллин инданил натрий

Карфециллин

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

а) Биосинтетические пенициллины

Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образующихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распространение получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких питательных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются определенные штаммы Penicillium.

Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой входят ?-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы [см. структуру в разделе б)]. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина).

Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть определена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лунки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активность 0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).

Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии (рис. 29.3). К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их применение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма глав-

ным образом почками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были синтезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс секреции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких веществ ограничена и с этой целью они практически не применяются (см. главу 25).

В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасываются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время (табл. 29.3). Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях препараты бензилпенициллина не проникают.

Рис. 29.3. Основной спектр действия некоторых пенициллинов и цефалоспоринов.

Таблица 29.3. Препараты бензилпенициллина длительного действия

б) Полусинтетические пенициллины

Значительные возможности усовершенствования пенициллинов открылись с выделением их структурной основы — 6-аминопенициллановой кислоты.

Получают 6-аминопенициллановую кислоту путем ферментативного расщепления (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования.

Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводились за счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтетических пенициллинов (табл. 29.4):

а) устойчивых к действию пенициллиназы (?-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов;

б) кислотоустойчивых препаратов, эффективных при введении внутрь;

в) пенициллинов широкого спектра действия.

Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе1. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, относятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Ценность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы).

У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кислой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпенициллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (> 90%). Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения — каждые 4-6 ч.

К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится также нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в основном с желчью, в меньшей степени — почками. Вводят энтерально и парен- терально.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяются на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины

Ампициллин Амоксициллин

1 ?-Лактамазы, издавна существовавшие бактериальные ферменты, являются основной защитой грамотрицательных микроорганизмов против ?-лактамных антибиотиков. В процессе применения этой группы антибиотиков ?-лактамазы стали чаще вырабатываться многими штаммами Staphylococcus aureus, что ранее наблюдалось у этих бактерий очень редко. Кроме того, продуцентами ?-лактамаз стали Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae, которые раньше вообще не вырабатывали этот фермент. В процессе создания новых ?-лактамных антибиотиков была отмечена модификация имеющихся ?-лактамаз, «приспосабливающихся» к более эффективной инактивации новых препаратов. В настоящее время описано более 100 разновидностей ?-лактамаз. Исходя из первичной структуры их часто подразделяют на 4 группы (А, В, С и D). Группы А, В и D имеют в своем составе остаток серина, а группа В представляет металло-?-лактамазы. Ингибитор ?-лактамаз кислота клавулановая неодинаково влияет на разные группы ферментов. Наиболее эффективно ингибирует группу А ?-лактамаз, в небольшой степени подавляет группу D. Активность ?-лактамаз групп В и С не изменяет.

Таблица 29.4. Сравнительная оценка ряда пенициллинов

1 Активен в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и разных видов протея — как индолположительных (P. vulgaris, P. morganii, P. rettgeri), так и индолотрицательных (P. mirabilis).

Примечание. Плюс — наличие, минус — отсутствие определенного свойства.

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки Карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин Карфециллин Уреидопенициллины Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин

Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской практике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэнцы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоустойчив. Из желудочно-кишечного тракта всасывается не полностью (биодоступность ~ 40%) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени (10-30%). Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. В основном выводится почками. Вводят ампициллин с интервалом 4-8 ч. Препарат малотоксичен и хорошо переносится больными.

Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин с оксациллином).

Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально.

Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой.

Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды протея и синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa).

В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени. Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 50% препа-

рата связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью. Продолжительность действия 4-6 ч.

Создан новый препарат — карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при инфекциях мочевыводящих путей).

Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку.

Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопенициллины. По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в следующий ряд (по убывающей активности): азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганизмов к ?-лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью опреде- ленных штаммов продуцировать ?-лактамазы. Исходя из этих данных, были синтезированы специфические ингибиторы ?-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), препятствующим деструкции указанной группы антибиотиков. Ингибиторы ?-лактамаз входят в состав ряда комбинированных препаратов (?-лактамные антибиотики + ингибиторы ?-лактамаз).

Одним из широко применяемых препаратов является аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота). Как уже отмечалось, амоксициллин — это бактерицидный ?-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Клавулановая кислота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) также относится к ?-лактамным производным. Однако антибактериальное действие выражено у нее в очень не- большой степени. Основной эффект — конкурентное необратимое ингибирование ряда ?-лактамаз. На ?-лактамазы, продуцируемые некоторыми Enterobacte- riaceae, не действует.

Аугментин обладает широким антибактериальным спектром, включающим продуцирующие ?-лактамазы грамположительные бактерии (стафилококки и большинство стрептококков, в том числе энтерококки) и грамотрицательные бактерии (N. gonorrhoeae, N. meningitidis, N. influenzae, Gardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Salmonella). Высокая эффек- тивность отмечена в отношении многих штаммов анаэробных бактерий, проду- цирующих ?-лактамазы.

Вводится препарат обычно энтерально 1 раз в сутки. Всасывается хорошо (74- 92%). Биодоступность около 70%. Выводятся вещества и их метаболиты почками.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей, костей, суставов, при септических состояниях.

Созданы и другие комбинированные препараты: уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам) и пр.

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии. Является пролекарством. В организме из него образуется мециллинам. Назначают препарат внутрь, однако всасывается он плохо.

Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, т.е. устойчивыми к бензилпенициллину. Оксациллин вводят внутрь и внутримышечно, нафциллин — внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Ампициллин, обладающий широким спектром действия, представляет наибольший интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или смешанной флорой. Его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, в случае гнойной хирургической инфекции. Натриевую соль ампициллина (пентрексил) вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин имеет аналогичные показания к применению. Вводят его энтерально.

Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препараты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септицемии, перитоните и др.).

в) Побочное и токсическое действие пенициллинов

Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического действия большая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, которые наблюдаются у значительного числа больных (1-10%)1. Они связаны с образованием в организме антител. Обычно аллергические реакции возникают через несколько дней после начала применения пенициллина. Однако эти сроки колеблются в широких пределах (от минут до недель). Корреляции между дозой пенициллинов, временем, необходимым для развития аллергических реакций, и степенью их выраженности не отмечено. Последняя может быть различной. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерматитом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых оболочек, артритом, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими нарушениями. Тяжелой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок2 (падает артериальное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отек мозга, потеря сознания и многие другие проявления).

Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении глюкокортикоидов (оказывают выраженное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие), противогистаминных средств (блокируют гистаминовые Н1-рецепторы и устраняют эффекты гистамина, играющего важную роль в развитии аллергических реакций), кальция хлорида и ряда других средств. При анафилактическом шоке внутривенно вводят адреномиметики, стимулирующие ?- и ?-адренорецепторы (повышают артериальное давление, устраняют бронхоспазм), адреналина гидрохлорид (является препаратом выбора) или эфедрина гидрохлорид, а также гидрокортизон, димедрол, кальция хлорид.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные и токсические эффекты неаллергической природы. К ним относится раздражающее действие пе-

1 Аллергические реакции на препараты пенициллина возникают также у применяющего их медицинского персонала и у лиц, занятых в их производстве и расфасовке.

2 Наступает обычно в течение 20 мин после инъекции препаратов пенициллина.

нициллинов. При приеме препаратов внутрь они могут вызывать воспаление слизистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею. Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощущениями, развитием инфильтратов и асептического некроза мышцы, а внутривенное — флебитом и тромбофлебитом.

При использовании чрезмерно высоких доз натриевой соли бензилпенициллина (особенно эндолюмбально) возможно нейротоксическое действие (арахноидит, энцефалопатия). Это осложнение иногда возникает и при назначении препарата на фоне почечной недостаточности.

Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно сказывается на деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетающее влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть причиной дисбактериоза (чаще кандидамикоза).