противоаллергические средства .иммунодепресанты

противоаллергические средства .иммунодепресанты

Патологически повышенные иммунные реакции на антиген, которые вызывают повреждения
тканей сенсибилизированного макроорганизма, получили название аллергических (реакции
гиперчувствительности). Возникают они достаточно часто.

В развитии разных типов аллергической реакции принимают участие два механизма
иммуногенеза — гуморальный, обусловленный проду кцией антител, и клеточный, в реализации
которого принимают участие многие иммунокомпетентные клетки. Как известно, иммунный
ответ формируется взаимодействием между фагоцитами, регуляторными лимфоцитами (Т —
хелперами и Т -супрессорами), эффекторными лимфоцит ами (цитотоксическими Т -клетками;
В -клетками, продуцирующими антитела) и рядом других клеток (в том числе тучными).
Лимфо —

циты, активированные антигеном, а также моноциты и макрофаги продуцируют биологически
активные пептидные соединения, регулирующие и у силивающие иммунный ответ. Эта группа
соединений называется цитокинами 1. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, нередко
называют лимфокинами.

Цитокины играют важнейшую роль в регуляции взаимодействия иммунокомпетентных клеток
и, следовательно, в развитии иммунной реакции. Они оказывают большое влияние и на
течение воспалительного процесса, а также обладают антипролиферативным,
противомикробным и противоопухолевым эффектами.
Реакции гиперчувствительности подразделяют на следующие типы:

1. Немедленные реакции (проявляются через минуты или часы 2 после повторного контакта с
антигеном).

2. Замедленные реакции (возникают через 2 -3 сут и позже).

Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов с антителами.
Продуцентами антител являются плазмоциты. Цитофильные антитела фиксируются на
высокоаффинных рецепторах ряда клеток (тучных клеток, базофилов и др.). Взаимодействие
аллергена с антителами приводит к повреждению тканей разной степени выраженности (от
обратимых функциональных изменений до лизиса и некроза). В развитии многих
аллергических реакций немедленного типа большую роль играет выс вобождение из тучных
клеток и базофилов таких биологически активных веществ, как гистамин, «медленно
реагирующая субстанция анафилаксии» (МРСА, или SRSA 3), брадикинин, серотонин,
простагландины, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF 4), и др. К немедлен ным
реакциям гиперчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит,
конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая
пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и др.

Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом и зависят от присутствия
сенсибилизированных Т -лимфоцитов. Последние имеют на своей поверхности
специфические рецепторы, которые распознают антигены, локали — зованные на макрофагах
(а также на моноцитах и других антигенпредставляющих клетках) и взаимодействуют с ними.
Следует иметь в виду, что в тимусе выра — батывается группа веществ типа гормонов (в том
числе тимозин), которые регулируют созревание прекурзоров Т -лимфоцитов, пролиферацию
и дифферен — цировку зрелых Т -лимфоцитов. При алл ергии замедленного типа ее
медиаторами является ряд цитокинов: интерлейкин -2, лимфотоксин, фактор, угнетающий
миграцию макрофагов (MIF 5), и др. К замедленным реакциям гиперчувствитель — ности
относятся туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция от тор — жения
трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений 6 .

1 К цитокинам относятся: интерлейкины; интерфероны (α, β, γ); колониестимулирующие
факторы (гранулоцитарно -макрофагальныш, гранулоцитарный, макрофагальный); фактор,
влияющий на макрофаги (ф актор, ингибирующий миграцию макрофагов, — MIF); цитотоксины
(фактор некроза опухолей; лимфотоксин). См. также эритропоэтин (см. главу 18).

2 Если реакция проявляется через часы, ее обозначают как позднюю, или отсроченную,
реакцию.

3 От англ . slow reacting substance of anaphylaxis. Биологически активные компоненты SRSA
являются лейкотриенами (ЛТС 4, ЛТD 4, ЛТЕ 4) (см. схему 17.1).
4 От англ . platelet-activating factor.

5 От англ . migration inhibitori factor.

6 Аллергия замедленного типа наблюдается также при микробных инфекциях (бактериальная
аллергия), микозах, при заболеваниях, вызванных простейшими и гельминтами.
Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена
(пыльца растений, медикамент, определенная пища и др.). Устранение контакта с аллергеном
дает наилучший результат.

Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллергена и если
природа его установлена, м ожно прибегнуть к специфической гипосенсибилизации: вводят
малые дозы установленного аллергена, что снижает специфическую чувствительность к нему.

При необходимости (особенно при аллергии замедленного типа) в клинике используют
неспецифическую гипосенсибил изацию с помощью препаратов группы иммунодепрессантов,
которые подавляют иммуногенез.

Важное место в лечении аллергии занимают противоаллергические вещества, снижающие
высвобождение и действие «медиаторов аллергии». Кроме того, в некоторых случаях
возникае т необходимость в симптоматической терапии (например, при анафилактическом
шоке).

Весьма эффективно использование при аллергии блокаторов лейкотриеновых рецепторов,
ингибиторов 5 -липоксигеназы, регулирующей образование лейкотриенов. Перспективны
также блокаторы рецепторов, с которыми взаимодействует фактор, активирующий
тромбоциты.

Таковы общие принципы лечения аллергических заболеваний. Вместе с тем фармакотерапия
разных типов аллергии имеет свои особенности.

При аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа применяют следующие группы
препаратов.

1. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и
базофилов гистамина и других биологически активных веществ. Считают, что такой эффект
является компонентом противоаллергичес кого действия глюкокортикоидов , кромолин -натрия и кетотифена , веществ с β -адреномиметической активностью .

2. Средства, препятствующие взаимодейс твию свободного гистамина с чувствительными к
нему тканевыми рецепторами:

противогистаминные средства — блокаторы гистаминовых Н 1-рецепторов (димедрол, дипразин
и др.).

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа
анафилактического шока (имеются в виду прежде всего резкое падение артериального
давления и бронхоспазм):

а) адреномиметики (адреналин);

б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин и др.; ).

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей.

С этой целью обычно используют стероидные противовоспалительные средства .

При аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа применяют в основном 2 группы
препаратов 1: средства, подавляющие иммуногенез, и средства, уменьшающие повреждение
тканей.

1. Средства, подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточный
иммунитет). Такими препаратами, получившими название иммунодепрессантов, являются
глюкокортикоиды, циклоспорин, такролимус и цитотоксические средства .

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связывают с угнетением фазы
пролиферации лимфоцитов (особенно Т -лимфоцитов). Подавляется также распознавание
антигена (возможно, за счет влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда
интерлейки нов, а также γ -интерферона. Уменьшается цитотоксичность определенных
популяций Т -лимфоцитов (так называемых киллеров). Угнетается образование фактора,
ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с тем в терапевтических дозах
глюкокортикоиды не оказывают суще ственного влияния на продукцию специфических антител
и образование комплекса антиген -антитело. Следует учитывать наличие у глюкокортикоидов
выраженной противовоспалительной активности (см. главу 26). Сочетание
иммунодепрессивного и противовоспалительного д ействия и определяет высокую
эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических реакциях.

Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин (сандиммун), который относится к
пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами Tolypocladium inflatum
Gams и Cylindrocapon lucidum Booth. Угнетает индуцированную антигеном раннюю стадию
дифференцировки Т -лимфоцитов, блокирует их активацию. Выраженное угнетающее влияние
оказывает на Т -хелперы. Снижает продукцию интерлейкинов (ИЛ -2), γ -интерферона. Из
пищеварител ьного тракта циклоспорин всасывается медленно и не полностью; t 1/2 = 25-40 ч.
Бóльшая часть препарата метаболизируется в печени и выделяется в основном с желчью,
около 10% — почками.

Важным отличием циклоспорина от цитотоксических средств является
незначительное угнетение кроветворения. Однако он обладает нефротоксичностью и может
нарушать функцию печени.

Применяется при пересадке органов и тканей. Возможно использование при аутоиммунных
заболеваниях. Вводят препарат внутрь 2 и внутривенно.

1 При аллергии замедленного типа используют также антилимфоцитарные сыворотки,
моноклональные антитела (муромонаб СD3) и антилимфоцитарный иммуноглобулин.

2 Выпускается препарат циклоспорина для приема внутрь — сандиммун неорал.
По вызываемому эффекту к циклоспорину близок препарат такролимус (FK — 506, програф).
Продуцируется Streptomyces tsukubaensis. Относится к группе антибиотиков -макролидов.
Такролимус угнетает актив ацию Т -лимфоцитов и уменьшает продукцию интерлейкина -2.
Значительно активнее циклоспорина (примерно в 100 раз). Применяют при трансплантации
органов. Вводят энтерально, внутривенно. Обладает нефротоксичностью, нейротоксичностью, вызывает гипертензию, диспе псические расстройства, гипергликемию и
другие побочные эффекты.

К цитотоксическим веществам относятся алкилирующие средства (циклофосфан),
антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин), некоторые антибиотики
(например, дактиномицин) и др. (см. главу 34). Иммунодепрессивное действие
цитотоксических препаратов, по -видимому, связано в основном с их угнетающим влиянием на
деление иммуноцитов, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.

С целью подавления иммунитета нередко испо льзуют и азатиоприн (имуран). По структуре и
характеру действия он сходен с меркаптопурином, однако у азатиоприна преобладает
иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей цитотоксичности. Является
пролекарством. В организме из него образуется 6 -мер — каптопурин, который превращается в
другие метаболиты. Оказывает цитотоксическое действие на ранние стадии пролиферации Т —
лимфоцитов. В меньшей степени влияет на В -лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов.

Хорошо всасывается из желудочно -кишечного тракта. Выделяется азатиоприн и его
метаболиты почками.

Основные проявления токсического действия азатиоприна — угнетение функции костного
мозга и развитие лейкопении. Возможны анемия, тромбоцитопения, повышенная
кровоточивость, тошнота, рвота, диарея, иногда дисф ункция печени и желтуха. Применяют
его при так называемых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном полиартрите, красной
волчанке и др.) и как резервный препарат при пересадке органов .

Циклофосфан назначают по тем же показаниям, что и азатиопр ин.

2. Средства, уменьшающие повреждение тканей. Эта фаза аллергического про — цесса
характеризуется развитием очагов асептического воспаления, поэтому в дан — ном случае
эффективны противовоспалительные средства стероидной и нестероидной структуры .

С учетом того, что фармакология всех перечисленных веществ, кроме противогистаминных
препаратов, рассматривается в других главах, в настоящем разделе основное в нимание
уделено антагонистам гистамина.