снотворные средства с наркотическим типом действия

барбитураты

Снотворные средства.Барбитураты

 

Значительное число таких снотворных относится к производным барбитуровой кислоты.

Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМК д —

бензодиазепин -барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к

ГАМК д -рецепторам . Это приводит к более длительному открыванию в

нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку.

При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов

успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК —

миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя

с мембраной нейронов и изменяя ее физико -химические свойства, нарушают функцию и

других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение

антагонизма барбитуратов в отношении  ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).

Снотворные барбитураты

 

К группе барбитуратов относятся фенобарбитал (люминал, фенобарбитон), этаминал -натрий

(пентобарбитал -натрий, нембутал) и другие препараты.

 

Выделяют препараты  длительного действия  (фенобарбитал) и  средней продолжительности действия (этаминал -натрий). Однако, согласно клиническим наблюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около 8ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.

 

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы.

Один из них  — энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени.

Чаще всего происходит окисление (гидроксилирование радикалов при C 5). В связи с этим  при

патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем,

длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к

тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации

(этаминалнатрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают

индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении барбитуратов

скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных

причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов

сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.

 

Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости

их выведения почками. Это  относится к соединениям, которые в значительной степени

выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек

действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.

 

Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в

организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях

мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.

 

При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения

может отмечаться последействие  — ощущение вялости, разбитости, нарушение

психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат,

тем выраженнее последействие. Так, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови

на 50%  от введенной дозы (t 1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие

наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения

этаминал -натрия (его t 1/2 составляет 30 -40 ч).

 

Для барбитуратов при повторном их применении  характерна материальная кумуляция.

Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у

фенобарбитала).

 

При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «быстрого» сна. Как

отмечалось, при резкой отмене  препаратов возникает так называемый феномен «отдачи»,

который может сохраняться несколько недель.

 

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и

может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При

ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2

нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной

степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная

зависимость может развиться через 1 -3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной

зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями

(синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота,

нарушение зрения, суд ороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может

наступить смерть.

 

Вводят барбитураты обычно внутрь, реже  — ректально. Они хорошо всасываются из

желудочно -кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови

(преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются

почками.

 

В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30 — 60 мин до сна).

Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением

агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Фенобарбитал в качестве снотворного средства

практически не применяют. Используют барбитураты и как седативные средства (1/3 -1/5 и

менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим

препаратом .

 

При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких -либо существенных

нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем

возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее

часто они возникают при назначении фенобарбитала.

Отравления барбитуратами

 

Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной

передозировки. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравлении развивается кома,

сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена. Угнетаются центры

продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра снижается объем дыхания.

 

 

Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но

также с угнетающим влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным

сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек.

 

Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и в

поддержании жизненно важных функций. Если введенный барбитурат полностью  не всосался

из желудочно -кишечного тракта, делают промывание желудка, дают адсорбирующие

средства, солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества

назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или

фуросемид , вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так

называемый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также способствовать

применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови

проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.

 

Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании

адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях

проводят искусственное дыхание.  Аналептики (бемегрид, коразол и др.)

назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не

способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента.

Следует учитывать возможность развития  пневмонии. При возникновении гипотензии,

коллапса вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной

недостаточности (олигоурия 1, анурия 2) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы

снотворного вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.

 

Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами используют и при

передозировке снотворных средств из других групп.

 

Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обладающих

выраженной кумуляцией ( фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью,

нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны

галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги. Могут страдать также

кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать

возможность развития лекарственной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать

введение препарата, так как возникает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят

симптоматическое лечение и психотерапию.

Наркотические снотворные средства алифатического ряда

хлоралгидрат

 

 

Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов

следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекарственной зависимости.

Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эффективной дозе и не дольше 1 мес

либо делать интервалы между приемами 2 -3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в

способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их

профессиональную деятельность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими

лекарственными веществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение

фармакокинетики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты

следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической лекарственной

зависим ости  — абстинентный синдром).

 

Несмотря на значительное число снотворных средств, создание новых, более совершенных

препаратов, способствующих нормализации сна, по -прежнему остается одной из важных

задач фармакологии. Необходимо, чтобы наряду с высокой активностью, отсутствием

побочных эффектов и большой терапевтической широтой новые снотворные средства не

приводили бы к нарушению соотношения фаз сна, не вызывали кумуляции, привыкания и

лекарственной зависимости.