Цефалоспорины

Цефалоспорины

Описание общей группы

Цефалоспорины (англ. cephalosporins) — это класс βлактамных антибиотиков, в основе химической структуры которых лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК).

Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами являются их большая резистентность по отношению к β-лактамазам — ферментам, вырабатываемым микроорганизмами. Как оказалось, первые антибиотики — цефалоспорины, имея высокую антибактериальную активность, полной устойчивостью к β-лактамазам не обладают. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они разрушаются хромосомными лактамазами, которые вырабатываются грамотрицательными бактериями.

Для повышения устойчивости цефалоспоринов, расширения спектра антимикробного действия, улучшения фармакокинетических параметров были синтезированы их многочисленные полусинтетические производные.

Созданы также комбинированные препараты, содержащие цефалоспорины в сочетании с ингибиторами разрушающих их ферментов (напр. Сульперазон).

Цефалоспорины проявляют бактерицидное действие. Механизм этого действия связан с повреждением клеточной мембраны бактерий (подавление синтеза пептидогликанового слоя), находящихся в стадии размножения, и высвобождением аутолитических ферментов, что приводит к их гибели.
 

Цефалоспорины I поколения

Характеризуются сходным антимикробным спектром, однако препараты, предназначенные для приема внутрь (цефалексин (Cefalexinum), цефадроксил (Cefadroxilum)), несколько уступают парентеральным (цефазолин (Cefazolinum)).
Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae) иметициллиночувствительных Staphylococcus spp. По уровню антипневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам и большинству более поздних цефалоспоринов. Клинически важной особенностью является отсутствие активности в отношении энтерококков и листерий.
Несмотря на то, что цефалоспорины I поколения устойчивы к действию стафилококковых β-лактамаз, отдельные штаммы, являющиеся гиперпродуцентами этих ферментов, могут проявлять к ним умеренную устойчивость. Пневмококки проявляют полную ПР к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам.

Цефалоспорины I поколения обладают узким спектром действия и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Они эффективны против Neisseria spp., однако клиническое значение этого факта ограничено. Активность в отношении H.influenzae и M.сatarrhalis клинически незначима. Природная активность в отношении M.сatarrhalis достаточно высока, однако они чувствительны к гидролизу β-лактамазами, которые продуцируют практически 100% штаммов. Из представителей семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, при этом активность в отношении сальмонелл и шигелл не имеет клинического значения. Среди штаммов E.coli и P.mirabilis, вызывающих внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретенная устойчивость, обусловленная продукцией β-лактамаз широкого и расширенного спектров действия.
Другие энтеробактерии, Pseudomonas spp. и неферментирующие бактерии устойчивы.
Ряд анаэробов чувствителен, устойчивость проявляют B.fragilis и родственные микроорганизмы.

 

Цефалоспорины II поколения

Между двумя основными представителями этого поколения – цефуроксимом(Cefuroximum) и цефаклором (Cefaclorum) — существуют определенные различия. При сходном антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба препарата неактивны в отношении энтерококков, MRSA и листерий.
Пневмококки проявляют ПР к цефалоспоринам II поколения и пенициллину.
Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. Оба препарата активны в отношении Neisseria spp., но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков. Цефуроксим более активен в отношении M. catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их β-лактамазами, в то время как цефаклор частично разрушается этими ферментами.
Из семейства Enterobacteriaceae чувствительны не только E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, но и Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus. При продукции перечисленными микроорганизмами β-лактамаз широкого спектра они сохраняют чувствительность к цефуроксиму.

Цефуроксим и цефаклор разрушаются БЛРС.
Некоторые штаммы Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri могут проявлять умеренную чувствительность к цефуроксиму in vitro, однако клиническое применение этого АМП при инфекциях, вызываемых перечисленными микроорганизмами, нецелесообразно.
Псевдомонады, другие неферментирующие микроорганизмы, анаэробы группы B.fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины III поколения наряду с общими чертами характеризуются определенными особенностями.
Базовыми АМП этой группы являются цефотаксим (Cefotaximum) и цефтриаксон (Ceftriaxonum), практически идентичные по своим антимикробным свойствам. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону.

Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотаксим и цефтриаксон активны в отношении S.aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени — в отношении КНС. Коринебактерии (кроме C.jeikeium), как правило чувствительны.
Энтерококки, MRSA, L.monocytogenes, B.antracis и B.сereus — устойчивы.
Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H.influenzae и M.catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов с пониженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости.

Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы широкого спектра. Устойчивость E.coli и Klebsiella spp. чаще всего обусловлена продукцией БЛРС. УстойчивостьEnterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri обычно связана с гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С.
Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P.aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B.fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях.

Цефтазидим (Ceftazidimum) и цефоперазон (Cefoperazonum) по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным характеристикам можно отнести следующие: выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов; существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S.pneumoniae; высокая чувствительность к гидролизу БЛРС.
Цефиксим (Cefiximum) и цефтибутен (Ceftibutenum) отличаются от цефотаксима и цефтриаксона по следующим параметрам: отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.; цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков; оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri.

 

Цефалоспорины IV поколения

Цефепим (Cefepime) по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С. Поэтому, наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности: высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов; активность в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов хромосомных β-лактамаз класса С, таких как: Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri; более высокую устойчивость к гидролизу БЛРС (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно).

Ингибиторозащищенные цефалоспорины

Единственным представителем этой группы β-лактамов является цефоперазон (Cefoperazonum)/сульбактам (Sulbactam). По сравнении с цефоперазоном спектр действия комбинированного препарата расширен за счет анаэробных микроорганизмов, препарат также активен в отношении большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы широкого и расширенного спектров. Данный АМП высокоактивен в отношении Acinetobacter spp. за счет антибактериальной активности сульбактама.

 

Фармакокинетика

Пероральные цефалоспорины

хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу.

Парентеральные цефалоспорины

хорошо всасываются при в/м введении.
Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Цефалоспорины, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза.

Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у цефалоспоринов III поколения — цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.
Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения — почками и печенью.

Период полувыведения

большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8,5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.

 

Нежелательные реакции

Аллергические реакции:

крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

Гематологические реакции:

положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям.

ЦНС:

судороги (при использовании высоких доз у пациентов с нарушениями функции почек).

Печень:

повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон в высоких дозах может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз.

ЖКТ:

боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначают антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Местные реакции:

болезненность и инфильтрат при в/м введении, флебит — при в/в введении.

Другие:

кандидоз полости рта и влагалища.

 

Показания

Цефалоспорины I поколения

Основным показанием для применения цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.
Рекомендации к применению цефазолина для лечения инфекций МВП и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как недостаточно обоснованные в связи с его узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей.
Цефалексин (Cefalexinum): стрептококковый тонзиллофарингит (препарат второго ряда); внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

 

Цефалоспорины II поколения

Цефуроксим (Cefuroxinum): внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии. Цефуроксим аксетил, цефаклор: инфекции ВДП и НДП (ОСО, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); инфекции МВП (пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей); внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Цефуроксим и цефуроксим аксетил можно использовать в виде ступенчатой терапии.

 

Цефалоспорины III поколения

Цефотаксим (Cefotaximum), цефтриаксон (Ceftriaxonum)
Внебольничные инфекции: острая гонорея; ОСО (цефтриаксон).
Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции: инфекции НДП; тяжелые формы инфекций МВП; тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; генерализованный сальмонеллез; менингит; сепсис.

Цефтазидим (Ceftazidimum), цефоперазон (Cefoperazonum)
Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.
Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе нейтропеническая лихорадка).
Применение парентеральных цефалоспоринов III поколения возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с АМП других групп.

Цефиксим (Cefiximum), цефтибутен (Ceftibutenum)
Инфекции МВП: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей.
Пероральный этап ступенчатой терапии различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных грамотрицательных инфекций после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов.
Инфекции ВДП и НДП (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).

Цефоперазон/сульбактам (Cefoperazonum/Sulbactamum)
Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой: интраабдоминальные инфекции и инфекции малого таза; инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; сепсис; инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

 

Цефалоспорины IV поколения

Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой: инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; интраабдоминальные инфекции; сепсис; инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Противопоказания

Аллергическая реакция на цефалоспорин

Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции:
инфекции НДП; тяжелые формы инфекций МВП; тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; генерализованный сальмонеллез; менингит; сепсис.

Цефтазидим (Ceftazidimum), цефоперазон (Cefoperazonum)
Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.
Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе нейтропеническая лихорадка).
Применение парентеральных цефалоспоринов III поколения возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с АМП других групп.
Цефиксим, цефтибутен
Инфекции МВП: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей.
Пероральный этап ступенчатой терапии различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных грамотрицательных инфекций после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов.
Инфекции ВДП и НДП (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).
Цефоперазон/сульбактам
Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой:
интраабдоминальные инфекции и инфекции малого таза;
инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
осложненные инфекции МВП;
сепсис.
Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Информация для пациентов

Внутрь цефалоспорины желательно принимать, запивая достаточным количеством воды. Цефуроксим аксетил необходимо принимать во время еды, все другие препараты — независимо от приема пищи (при появлении диспептических явлений допустим прием во время или после еды).
Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемыми инструкциями.
Строго соблюдать предписанный режим назначений в течение всего курса лечения, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении сыпи, крапивницы или других признаков аллергической реакции необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.
Не рекомендуется принимать антациды в течение 2 ч до и после приема цефалоспорина внутрь.
Во время лечения цефоперазоном и в течение двух дней после его завершения следует избегать употребления алкогольных напитков.