Эссенциальный тромбоцитоз

Эссенциальный тромбоцитоз

Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) характеризуется повышением уровня тромбоцитов, гиперплазией мегакариоцитов и склонностью к кровотечениям или тромбозам. Симптомы и признаки могут включать слабость, головные боли, парестезии, кровотечения, спленомегалию, эритромелалгию и ишемию пальцев. Диагноз основывается на количестве тромбоцитов >450 000/μл (мкл), нормальной эритроцитарной массе или нормальном значении гематокрита в присутствии соответствующих запасов железа, а также на отсутствии миелофиброза, филадельфийской хромосомы (или перестановки BCR-ABL), или других заболеваний, которые могут вызывать тромбоцитоз. Однозначного подхода к лечению нет, один из вариантов лечения может включать аспирин. Пациенты >60 лет, а также пациенты с тромбозами и транзиторными ишемическими атаками в анамнезе нуждаются в цитотоксической терапии для снижения риска тромбозов. Согласно имеющимся данным, риск тромбоза не коррелирует с уровнем тромбоцитов, хотя отдельные случаи свидетельствуют об обратном.

Патофизиология

ЭТ обычно является результатом патологии клона одной полипотентной стволовой клетки. Однако, у некоторых женщин, которые удовлетворяют критериям диагноза ЭТ, отмечается поликлональное поражение. Возрастное распределение ЭТ бимодальное: один пик приходится на возраст 50–70 лет, другой – на молодой возраст (у женщин).

Отмечается усиленное образование тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов, как правило, нормальная, хотя она может снизиться вследствие удаления селезенки, или, у пациентов с эритромелалгией, дигитальной ишемией.

Повышенное количество тромбоцитов может приводить к серьезным кровотечениям, или, чаще, тромбозу. Тромбоз является основной причиной осложнений и смертности. Последние исследования указывают на то, что повышенный уровень лейкоцитов является важным независимым фактором риска тромбоза. Хотя согласно отдельным сообщениям (и следуя логике), высокий уровень тромбоцитов может повышать риск тромбоза, результаты одного исследования показали обратную зависимость между содержанием тромбоцитов и риском тромбоза. Кровотечение более вероятно при чрезмерном тромбоцитозе (т. е., > 1,5 миллиона тромбоцитов/мкл) вследствие приобретенного дефицита фактора Виллебранда.

Клинические признаки

К частым симптомам относятся:

  • Слабость

  • Кровоподтеки и кровоизлияния

  • Глазная мигрень

  • Парестезии кистей рук и стоп

  • Тромбоз и тромбоэмболические осложнения

Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологический дефицит при инсульте или транзиторных ишемических атаках, боль в ногах, отек ног или, и то, и другое при тромбозе сосудов нижних конечностей, боль в груди и одышка при тромбоэмболии легочной артерии). Кровотечение обычно незначительное и манифестирует как носовое кровотечение, склонность к лёгкому образованию синяков или желудочно-кишечное кровотечение. Может появиться эритромелалгия (жгучие боли в руках и ногах, сопровождающиеся приливом жара, эритемой и, иногда, дигитальной ишемией). Спленомегалия (как правило, не распространяющаяся > 3 см ниже левой реберной дуги) встречается у пациентов менее, чем в 50% случаев. Изредка может наблюдаться гепатомегалия. Тромбоз может вызвать повторяющиеся самопроизвольные аборты.

Диагностика

  • Общий анализ крови и мазок периферической крови

  • Исключение причин вторичной тромбоцитемии

  • Цитогенетические исследования

  • Определение мутации в гене JAK2 методом ПЦР

  • Возможно исследование костного мозга

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) диагностируется методом исключения и ее следует рассматривать у пациентов, у которых исключены распространенные реактивные причины ( Реактивный тромбоцитоз (вторичная тромбоцитемия)). При подозрении на ЭТ необходимо выполнить общий анализ крови, исследовать мазок периферической крови, провести цитогенетические исследования, включая исследование на филадельфийскую хромосому и мутацию BCR-ABL. Некоторые специалисты рекомендуют обследование костного мозга, особенно пациентам с анемией, макроцитозом, лейкопенией, или при наличии признаков экстрамедуллярного гемопоэза (например, увеличение печени и/или селезенки, или другие инфильтрации мягких тканей). Не смотря на то, что были описаны классические морфологические аномалии при ЭТ, диагностическое значение обследования костного мозга не установлено.

Уровень тромбоцитов может превышать 1 000 000/мкл, но может быть и не более 450 000/мкл. Уровень тромбоцитов может спонтанно снижаться во время беременности. В периферическом мазке могут обнаруживаться агрегаты тромбоцитов, гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов. Для костного мозга характерна мегакариоцитарная гиперплазия с обилием высвобождающихся тромбоцитов. В костном мозге присутствует железо.

Для того, чтобы отличить ЭТ от других миелопролиферативных заболеваний, которые вызывают тромбоцитоз, диагноз ЭТ требует нормального значения гематокрита, исследования среднего объема эритроцита и содержания железа; отсутствие филадельфийской хромосомы и транслокации BCR-ABL, отсутствие каплевидных эритроцитов, тогда как они могут быть значительно увеличены при фиброзе костного мозга (присутствуют при идиопатическом миелофиброзе). Мутация JAK2V617F встречается примерно у 50% пациентов, и, если она присутствует, помогает отличить ЭТ от других причин тромбоцитемии. Незначительное количество больных ЭТ имеют приобретенные соматические мутации гена тромбопоэтинового рецептора (c-mpl). Часть других пациентов имеет мутацию экзона 9 гена кальретикулина.

Прогноз

Продолжительность жизни близка к нормальной. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное. Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий и вен, редки, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается < 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, особенно алкилирующих агентов.

Лечение

  • Препараты, снижающие уровень тромбоцитов (например, гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована), анагрелид)

  • Иногда – тромбоцитоферез

  • В редких случаях, цитотоксическое средство

  • В редких случаях, интерферон

  • Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток

При незначительно выраженных вазомоторных симптомах (таких как головная боль, легкая степень ишемии пальцев, эритромелалгия) и с целью снижения риска тромбоза у пациентов из группы низкого риска может быть достаточно применения аспирина в дозе 81 мг в сутки. Большинству беременных также назначается аспирин. Его использование у пациентов из группы низкого риска допустимо, однако не подтверждено данными исследований.

Поскольку прогноз часто является благоприятным, потенциально токсичные препараты, снижающие уровень тромбоцитов, следует использовать с осторожностью. Общепризнанными показаниями для их применения являются:

  • Предыдущие эпизоды тромбоза или транзиторные ишемические атаки

  • Возраст > 60 лет

Другие показания являются противоречивыми. Пациентам с выраженным кровотечением или чрезмерным тромбоцитозом (пациенты группы высокого риска) может потребоваться терапия для снижения количества тромбоцитов. Нужны ли препараты для снижения уровня тромбоцитов пациентам < 60 лет, не имеющим симптомов, неясно. К препаратам, угнетающим костный мозг, которые снижают уровень тромбоцитов, относятся анагрелид, интерферон альфа-2b и гидроксимочевина — в РФ не зарегистрирована (иногда в сочетании с низкой дозой аспирина). В целом гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована) считается препаратом выбора, однако некоторые клиницисты предпочитают анагрелид. Поскольку гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована) и анагрелид проходят через гематоплацентарный барьер, они не используются во время беременности. При необходимости беременным может назначаться интерферон альфа-2b.

Дозировка и мониторинг приема гидроксимочевины (в РФ не зарегистрирована) при лечении истинной полицитемии ( Истинная полицитемия). Общепринятая цель назначаемой терапии – количество тромбоцитов должно составлять < 450,000/мкл без значительной клинической токсичности или подавления других элементов костного мозга. Некоторые специалисты рекомендуют еще более низкий уровень тромбоцитов.

Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяется в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями и рецидивирующих тромбозах, или перед неотложной хирургией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов; эта процедура, однако, бывает редко необходима. В связи с длительным периодом полужизни тромбоцитов (7 дней) гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована) и анагрелид не дают мгновенного эффекта.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток ( Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) редко используется при эссенциальной тромбоцитемии, однако она может быть эффективной для лечения молодых пациентов, если другие виды терапии малоуспешны и доступен подходящий донор.