Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз 

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – группа врожденных и приобретенных заболеваний, возникающих вследствие нарушений регуляции иммунного ответа и характеризующихся гиперпродукцией гистиоцитов, а также цитотоксических T-лимфоцитов. Клиническая симптоматика проявляется фебрильной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, периферических лимфатических узлов, поражением нервной системы, костного мозга и других органов. Диагностика основана на данных клинического, лабораторного (цитопения, коагулопатия, дислипидемия, билирубинемия и др.) и инструментального обследования. Лечение: иммуносупрессивная терапия, кортикостероиды, воздействие на причинные факторы.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

 

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (гемофагоцитарный синдром) – врожденное или приобретенное нарушение регуляции иммунного ответа, при котором происходит аномальная активация цитотоксических T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с аккумуляцией в органах-мишенях и развитием в них выраженного патологического процесса (воспаления, повреждения тканей, фагоцитоза форменных элементов крови). При врожденной, генетически детерминированной форме заболевания болеют преимущественно дети раннего возраста и в 60-80% случаев – на первом году жизни.

Вторичный (приобретенный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз встречается во всех возрастных категориях, развивается на фоне затяжного течения различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и новообразований. Впервые признаки гемофагоцитарного синдрома были описаны еще в 1939 году, а заболевание тогда было названо гистиоцитарным медуллярным ретикулезом. Семейная наследственная форма лимфогистиоцитоза была впервые описана в 1959 году. Распространенность заболевания колеблется от 1 случая на 50 тысяч новорожденных до 1-2 случаев на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет.

Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Врожденный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз возникает вследствие генетического дефекта механизмов клеточной цитотоксичности из-за мутаций гена перфорина. В норме регуляция иммунного ответа обеспечивается своевременным ограничением активности эффекторов иммунной системы в процессе ликвидации угрозы для организма со стороны проникших инфекционных агентов и других негативных воздействий. В этой регуляции важную роль играют механизмы клеточной цитотоксичности.

При первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе регулятивная роль цитотоксических гранул клеток и цитотоксических T-лимфоцитов в отношении клеток-мишеней нарушается, происходит чрезмерная активация иммунных клеток, в избытке продуцируются провоспалительные цитокины (интерфероны, фактор некроза опухоли и др.). Активированные вследствие «цитокинового шторма» T-лимфоциты и макрофаги инфильтрируют, а затем повреждают органы и ткани. Важным фактором патогенеза заболевания является развитие патологического гемофагоцитоза зрелых форменных элементов крови. Такой фагоцитоз происходит и в норме, помогая организму избавиться от старых клеток. В данном же случае макрофаги начинают фагоцитировать полноценные, нормально функционирующие форменные элементы крови, приводя к выраженной цитопении, коагулопатии и другим проявлениям заболевания.

Приобретенный (вторичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз развивается на фоне некоторых инфекционных заболеваний, опухолей, аутоиммунных процессов, при трансплантации органов и тканей, причем характерные нарушения регуляции иммунного ответа могут быть как следствием основного заболевания, так и осложнением, связанным с проведением иммуносупрессивной терапии и возникновением вторичной инфекции.

 

Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Клинические проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза чрезвычайно вариабельны. Наиболее часто наблюдается длительная лихорадка, рефрактерная к проводимой антибактериальной и противовирусной терапии. Озноб, признаки общей интоксикации (слабость, потливость, нарушения сна, отказ от приема пищи, тошнота и рвота, боли в мышцах) продолжаются в течение длительного времени, приобретая волнообразное течение с периодическими временными улучшениями самочувствия.

Характерным проявлением заболевания является увеличение печени и селезенки, имеющее прогрессирующий характер. К ранним симптомам первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза относится появление кожной сыпи, увеличение периферических лимфатических узлов, а также развитие неврологических расстройств в виде повышенной возбудимости, двигательных нарушений и расстройств чувствительности, судорожного синдрома, признаков повышения внутричерепного давления у детей раннего возраста. Встречаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и симптомы, свидетельствующие о наличии анемии, коагулопатии – бледность и желтушность кожных покровов, периферические отеки, признаки кровотечения из пищеварительного тракта (черный кал, примесь крови в каловых массах и др.).

При вторичном гемофагоцитарном синдроме сочетаются клинические признаки поражения иммунной системы и проявления основного заболевания (вирусной инфекции, злокачественного новообразования, аутоиммунного заболевания).

Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Диагноз устанавливается в результате тщательного изучения анамнеза, клинической картины заболевания, результатов лабораторных и инструментальных исследований. Необходимы осмотры врача-гематолога, аллерголога-иммунолога, онколога, инфекциониста, ревматолога и других специалистов.

Разработаны международные диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, к которым относятся: лихорадка с повышением температуры выше 38,5 градусов, продолжающаяся более недели, увеличение печени и селезенки, цитопения с уменьшением гемоглобина ниже 90 г/л, тромбоцитов – меньше 100000 клеток/мкл, нейтрофилов – меньше 1000/мкл, а также признаки коагулопатии, увеличение ферритинабольше 500 нг/мл, повышение уровня растворимого sCD25 в крови, низкое или полное отсутствие активности NK-клеток. Наличие хотя бы пяти из этих признаков свидетельствует о гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе.

Для установления наследственной формы заболевания необходимо генетическое исследование, в результате которого обнаруживаются мутации генов PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11. Приобретенные формы гемофагоцитарного синдрома диагностируются на основании вышеописанных международных критериев и проведения уточненной диагностики основного заболевания, для чего зачастую необходимо выполнять сложные лабораторные и инструментальные исследования (эндоскопические, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ).

Дифференциальный диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза проводится с различными врожденными и приобретенными иммунными заболеваниями, болезнями крови, острыми и хроническими вирусными инфекциями, злокачественными новообразованиями (острым лимфобластным лейкозом, неходжкинскими лимфомами, другими злокачественными опухолями после проведенной химиотерапии), системными заболеваниями соединительной ткани: системной красной волчанкой, ювенильным дерматомиозитом, узелковым периартериитом, ювенильным ревматоидным артритом.

 

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Современная тактика лечения наследственной формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза включает проведение химиотерапии с использованием иммуносупрессивных средств (дексаметазона, этопозида, циклоспорина A), а также трансплантации кроветворных стволовых клеток. Прогноз заболевания значительно улучшается при своевременном проведении трансплантации от гистосовместимого родственного донора.

При вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, вызвавших появление гемофагоцитарного синдрома, проводится этиотропная антимикробная терапия, инфузии высокодозного иммуноглобулина, а также иммуносупрессивная терапия с введением циклоспорина A и кортикостероидов. Иногда показано проведение трансплантации костного мозга. При опухолях, наряду с лечением основного заболевания, в терапевтическую схему включаются иммуносупрессивные средства в индивидуально подобранных дозах. При аутоиммунных процессах лечение включает сочетание иммуноглобулина, пульс-терапии с использованием кортикостероидов, а также циклоспорина A.