Гемофагоцитарный синдром (ГФС)

Гемофагоцитарный синдром (ГФС)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭТИОПАТОГЕНЕЗ

ГФС (син. гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) является нарушением иммунной регуляции, вызванным провоспалительными цитокинами, при сопутствующей неисправности иммунных клеток (NK и цитотоксических лимфоцитов Т), обусловленной генетически (врождённая форма, наблюдается главным образом у детей, в более лёгких формах также у взрослых) или приобретённой («паралич» этих клеток, вызванный тяжёлой инфекцией [чаще всего ВЭБ], аутоиммунным заболеванием или злокачественным новообразованием [особенно лимфомой]). Редко субстратом ГФС являются врожденные иммунодефициты. Идиопатические случаи составляют 6–18%. Выделяемые в механизме замкнутого круга во всё большем и большем количестве провоспалительные цитокины вызывают патологически усиленную общесистемную воспалительную реакцию, что ведёт к повреждению всех органов.

Разновидностью ГФС является синдром активации макрофагов (САМ) , который отличается от типичного ГФС высокой концентрацией СРБ в плазме. Наблюдается чаще всего в течении болезни Стилла, системной красной волчанки, а также после пересадки костного мозга.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Постоянная лихорадка, увеличение печени и селезёнки; можно также обнаружить симптомы геморрагического диатеза (не всегда), бледность и/или пожелтение покровов, иногда отёки, эритематозная, папулёзная или уртикарная сыпь (бывает кровоточащая), экссудаты в полостях тела и нарушения сознания. Без лечения летальность составляет 100%.

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования:

1) общий анализ периферической крови с мазком – панцитопения (в т.ч. обычно лимфопения)

2) биохимические исследования →Диагностические критерии

3) могут появляться нарушения гемостаза, соответствующие ДВС .

2. Морфологические исследования: в костном мозге, селезёнке, лимфоузлах, иногда в других органах или в спинномозговой жидкости (СМЖ; в случае поражения ЦНС) можно обнаружить гемофагоцитоз макрофаги, в цитоплазме которых видны поглощённые эритроциты, иногда также другие клетки (напр. лейкоциты, тромбоциты) или их фрагменты.

3. Другие исследования: с целью проведения дифференциальной диагностики →см. ниже

Диагностические критерии

Молекулярный диагноз (обнаружение соответствующей мутации) или соответствие ≥5 из 8 критериев:

1) лихорадка ≥38,5°C

2) увеличение селезёнки

3) цитопения в периферической крови ≥2 из 3 линий гемопоэза (гемоглобин <9 г/дл, тромбоциты <100 000/мкл, нейтрофилы <1000/мкл)

4) гипертриглицеридемия (натощак ≥3 ммоль/л [265 мг/дл]) и/или гипофибриногенемия (<1,5 г/л)

5) гиперферритинемия ≥500мкг/л; наиболее характерный симптом, достигает значения 70 000 мкг/л и выше; низкие значения ферритина исключают диагноз HLH)

6) гемофагоциты в костном мозге, СМЖ или лимфоузлах

7) пониженная активность NK-клеток или её отсутствие

8) содержание sCD25 (альфа-цепь рецептора интерлейкина-2) ≥2400 МЕ/мл. Если концентрация ферритина составляет >2000 нг/мл, для постановки диагноза достаточным является наличие 4 критериев.

Калькулятор, вычисляющий вероятность диагноза приобретенного HLH на основе клинических данных отдельного пациента (HScore)

Дифференциальная диагностика

С целью дифференциации причин отдельных отклонений, составляющих диагностические критерии, следует провести:

1) лабораторные исследования – число ретикулоцитов, СОЭ, биохимические исследования (ЛДГ, аминотрансферазы, билирубин, креатинин, мочевина, СРБ), исследования системы свёртывания, электрофорез белков сыворотки , иммуноглобулины, реакция Кумбса

2) вирусологические исследования, в т.ч. на ВЭБ, в том числе иммуногистохимическое исследование тканевого материала на наличие LMP1

3) неврологическое обследование, в случае симптомов со стороны ЦНС исследование СМЖ с оценкой мазка

4) УЗИ и/или КТ селезёнки и печени, возможно КТ или МРТ головы

5) аспирационная биопсия и трепанбиопсия костного мозга

6) другие исследования, исходя из непосредственно определяемых показаний, в т. ч. поиски лимфомы (гистологическое исследование увеличенного лимфоузла).

Самым важным состоянием для дифференциальной диагностики с HLH (также может сопутствовать) является сепсис

Другие причины повышенного уровня ферритина . включая болезнь Стилла, которая часто вызывает HLH.

ЛЕЧЕНИЕ

Проводится в гематологическом центре.

1. Этиотропное лечение: протокол HLH 2004 (этопозид, дексаметазон, циклоспорин); в течение 8 нед.; в случае поражения ЦНС → метотрексат интратекально. В случае резистентности к этому лечению можно применить протоколы химиотерапии, используемые при лечении лимфом, и алемтузумаб, а также моноклональное антитело анти—IL—6, в последующем алло—ТГСК. В случае больных, у которых ГФС развился на фоне лимфомы или другого новообразования, вместо протокола HLH 2004 примените стандартный протокол лечения данного новообразования. Если ГФС является вторичным к инфекции ВЭБ → рассмотрите применение ритуксимаба. В случае рецидива → повторите вышеуказанную схему, в последующем — алло-ТГСК.  

2. Симптоматическое лечение: плазмаферез, переливание ВВИГ и компонентов крови, изоляция в абактериальных условиях, применение противобактериальных, противогрибковых и противовирусных лекарств, жаропонижающие лекарства.