Гемохроматозы

Гемохроматозы

Гемохроматозы наследственные (первичные) или приобретенные (вторичные) — заболевания, вызванные нарушением метаболизма железа («пигментный цирроз», или «бронзовый диабет»).

Наследственный (первичный) гемохроматоз

—генетически обусловленное нарушение метаболизма железа, с неконтролируемой абсорбцией его из ЖКТ и отложением в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани. Как наследственное нарушение метаболизма железа первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon в 1922 г. Частота наследственного гемохроматоза составляет 1,5-3:1000 населения.

В настоящее время известны 5 генетических мутаций, обуславливающих развитие наследственного гемохроматоза . Первичные гемохроматозы различаются и фенотипически.

Вторичный гемохроматоз

возникает вследствие избыточного поступления железа в организм при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, а также в результате длительной трансфузионной терапии эритроцитарной массой. Основными вариантами вторичного гемохроматоза являются:

• посттрансфузионный — связан с переливаниями ЭМ;

• метаболический — развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, неалкогольном стеатогепатите, закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, злокачественных новообразованиях.

На долю наследственного HFE-ассоциированного гемохроматоза (гемохроматоза типа 1) приходится 95% всех случаев первичных гемохроматозов. Аббревиатура HFE означает High Fe. HFE-ген расположен на коротком плече 6-й хромосомы (локус 6p21.3): C282Y (замена цистеина в положении 282 на тирозин) и H63D (замена гистидина в положении 63 на аспарагин). Клинические проявления заболевания возникают только у половины гомозигот с мутацией C282Y. Ген кодирует синтез HFE-белка, который представляет собой гликопротеин (ММ 37235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости I класса. HFE-белок является регулятором абсорбции железа из пищи и его абсорбции в тканях организма через взаимодействие между трансферрином и рецепторами трансферрина на клеточных мембранах.

Клинические проявления HFE-гемохроматоза:

• хроническая астения, немотивированная усталость;

• артропатии с вовлечением различных суставов, с характерным вовлечением пястно-фаланговых суставов с наличием боли и «дрожания» рук, реже переломы вследствие остеопороза. Рентгенологические признаки: субхондральная остеоартропатия, хондрокальциноз и/или остеопороз;

• импотенция у мужчин;

• диффузная меланодермия (гиперпигментация);

• изменения печени от незначительных (увеличение размеров) до развернутой картины цирроза печени или гепатоцел-люлярной карциномы;

• изменения со стороны поджелудочной железы — диабет;

• изменения со стороны сердца: аритмии, сердечная недостаточность;

• повышение содержания СФ более 1000 нг/мл.

Алгоритм диагностики:

1. Подозрение на HFE-гемохроматоз по клиническим признакам.

2. Индекс насыщения трансферрина более 45-60% у мужчин и более 45-80% у женщин (ИНТ, % = сывороточное железо х 100/ОЖСС; в норме 20-45%). Сопутствующее воспалительное состояние может маскировать повышение ИНТ, поэтому параллельно надо исследовать СРБ. Однако повышение ИНТ не является абсолютно специфичным для HFE-гемохроматоза.

3. Генетическое тестирование пациента на наличие мутаций C282Yи/или H63D. Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз наследственного гемохроматоза считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется биопсии печени.

4. Если содержание печеночных ферментов в пределах нормы, уровень СФ менее 1000 мкг/л и возраст пациента менее 50 лет, то необходима биопсия печени с определением печеночного индекса железа. Он рассчитывается как отношение показателя содержания железа в ткани печени (мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Если печеночный индекс железа превышает 1,9, то диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным.

Выделяют пять стадий клинического проявления HFE-гемохроматоза у гомозиготных носителей мутаций C282Y, H63D:

стадия 0 — нет лабораторных или клинических симптомов перегрузки железом;

стадия 1 — ИНТ более 45%, СФ в норме, нет клинических симптомов;

стадия 2 — ИНТ более 45%, СФ выше 200 нг/мл у женщин, выше 300 нг/мл у мужчин, нет клинических симптомов;

стадия 3 — ИНТ более 45%, СФ выше 200 нг/мл у женщин, выше 300 нг/мл у мужчин, клинические проявления влияют на качество жизни (астения, импотенция, артропатии);

стадия 4 — ИНТ более 45%, СФ выше 200 нг/мл у женщин, выше 300 нг/мл у мужчин, очевидные повреждения органов, обусловливающие ожидаемое сокращение жизни.

Лечение и профилактика.

Основным методом лечения начиная со 2-й стадии являются кровопускания по 500 мл один раз в 3 месяца, что позволяет вывести из организма около 250 мг железа. Целевой уровень СФ — 50 нг/мл и ниже. Кровопускания следует прекратить при падении уровня гемоглобина до 110 г/л и ниже. Поддерживающая терапия: кровопускания один раз в 4 месяца. Кровопускания можно проводить как процедуру донорства крови.

Первичной профилактики гемохроматоза не существует. Важно как можно раньше установить диагноз, начать кровопускания и отсрочить тяжелые органные изменения печени, поджелудочной железы, сердца. С этой целью проводится семейный и популяционный скрининг. В ходе скрининга было установлено, что 78% мужчин (средний возраст 42 года) и 36% женщин (средний возраст 39 лет), имеющих среди родственников пациентов с гемохроматозом, являются гомозиготными носителями мутации C282Y и имеют признаки перегрузки железом.

Первичное обследование всех родственников первой степени родства больного гемохроматозом необходимо до достижения ими возраста 20 лет; при этом определяют сывороточные показатели метаболизма железа (уровни железа, ферритина, трансферрина, общую железосвязывающую способность сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина железом).