ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Определение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — опухоль лимфоидной ткани, субстратом которой являются клетки В-клеточной дифференцировки — гигантские многоядерные опухолевые клетки (клетки Рид-Березовского-Штернберга) и их мононуклеарные аналоги-предшественники (клетки Ходжкина).

Лимфома Ходжкина имеет ряд отличий от неходжкинских лимфом. При ЛХ на опухолевые клетки приходится около 1% в структуре опухолевой ткани, которая напоминает воспалительный инфильтрат, состоящий из Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, нейтрофилов, эозинофилов, гистиоцитов, тучных клеток и др. В то же время при отсутствии противоопухолевой терапии это смертельное заболевание. При ЛХ опухолевые клетки утрачивают ключевые дифференцировочные антигены и маркеры экспрессии генов их гемопоэтических предшественников.

На долю ЛХ приходится около 1% от всех опухолей человека и 30% в структуре злокачественных лимфом. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1,4:1). Выделено два пика заболеваемости — в возрасте 20-29 лет и старше 55 лет. В качестве этиологических факторов установлены: вирус Эпштейна-Барр (Epstein—Barr virus, EBV), генетическая предрасположенность и, возможно, химические вещества.

В настоящее время около 90% больных ЛХ могут быть излечены.

Клинические проявления.

Первым симптомом ЛХ, как правило, является увеличение лимфатических узлов — лимфо-аденопатия. В 90% случаев асимметрично увеличиваются наддиафрагмальные узлы. Возможна и внутригрудная локализация  процесса — в лимфатических узлах средостения, легких, плевры, что сопровождается компрессионными осложнениями — кашлем, затруднением дыхания, глотания, одышкой, болями при дыхании. Иногда наблюдается изолированное поражение лимфатических узлов брюшной полости.

При этом можно выявить признаки системного заболевания: лихорадку, потерю аппетита, слабость, похудание, иногда кожный зуд. При ЛХ кроме поражения селезенки, печени не исключено вовлечение в опухолевый процесс любого органа и ткани: костей, почек, кожи, мягких тканей, плевры, ЦНС — с характерными клиническими симптомами.

Анализ крови при локализованных формах может не иметь отклонений от нормы. При более распространенном процессе определяются гипохромная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, невыраженная эозинофилия, повышение количества тромбоцитов, СОЭ. При отсутствии изменений в анализе крови показаний к проведению стернальной пункции нет.

Различные визуализационные методы исследования (ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, ядерномагнитный резонанс, ПЭТ) применяют для установления стадии болезни.

Лапаротомия со спленэктомией или без нее показана для идентификации внутрибрюшных локализаций опухоли и уточнения ее варианта.

Диагностические критерии ЛХ.

Согласно классификации ВОЗ (2008), ЛХ подразделяют на классическую форму (95% случаев) и нодулярное лимфоидное преобладание. Классическая форма подразделяется на 4 гистологических варианта: нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, вариант, богатый лимфоцитами, лимфоидное истощение.

При каждом из вариантов обязательным диагностическим критерием служит обнаружение клеток Березовского-Штернберга, составляющих морфологический субстрат опухоли. Несмотря на то, что пункционная биопсия лимфатического узла может выявить клетки Рид-Березовского-Штернберга или одноядерные предшественники — клетки Ходжкина,для установления варианта ЛХ необходимо морфологическое (гистологическое) исследование материала, полученного при эксцизионной биопсии.

Гистологическая картина опухоли зависит от варианта.

Вариант с нодулярным склерозом наиболее частый, составляет 40-50% среди всех случаев ЛХ. Несколько чаще встречается у женщин, чем у мужчин. В гистологическом препарате характерен нодулярный тип роста опухоли. Широкие полосы фиброза окружают клеточные инфильтраты. Основной цитологический элемент опухоли — лакунарные клетки. Они имеют широкий ободок цитоплазмы, четкую линию клеточной мембраны, овальное или многодольчатое ядро с ядрышком меньших размеров, чем в классических клетках РБШ.

Смешанно-клеточный вариант составляет 20-30% всех случаев ЛХ. Обычно встречается у детей, пожилых лиц и больных со СПИД, чаще всего ассоциируется с ВЭБ-инфекцией. Характерен диффузный тип роста, нормальный рисунок лимфоузла стерт, могут наблюдаться резидуальные гиперпластические фолликулы. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом с множеством клеток РБШ, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов. Много элементов реактивного происхождения. Клетки РБШ имеют два ядра или более с крупным ядрышком в каждом, придающим клетке вид «совиного глаза».

Вариант, богатый лимфоцитами, встречается достаточно редко — примерно в 15% случаев. По гистологическим признакам напоминает вариант нодулярного лимфоидного преобладания. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет. Вариант ЛХ, богатый лимфоцитами, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Тип строения опухоли может быть как диффузным, так и нодулярным. В опухолевом субстрате встречается большое количество лимфоцитов и рассеянных по пролиферату эозинофилов и плазматических клеток, клетки РБШ редки. Реактивный инфильтрат представлен преимущественно В-лимфоцитами, что существенно отличает классическую ЛХ, богатую лимфоцитами, от других вариантов ЛХ, при которых реактивные элементы экспрессируют в основном Т-клеточные маркеры.

Лимфоидное истощение, или вариант с подавлением лимфоидной ткани, — самый редкий вариант (меньше 5% всех случаев ЛХ). Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Определяется полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки РБШ в виде пластов или фиброзные тяжи, или их сочетание. Выделяют подтип с диффузным фиброзом, нарушающим нормальный рисунок лимфоузла. Ретикулиновые фиброзные волокна окружают опухолевые клетки. Опухолевый инфильтрат гипоклеточный, содержит клетки РБШ, гистиоциты, плазматические клетки. Встречаются в небольшом количестве клетки Ходжкина. Содержание реактивных элементов незначительное.

Нодулярное лимфоидное преобладание имеет место в 35% случаев болезни Ходжкина. Этот гистологический вариант отличается от всех остальных как морфологическими, иммунофенотипическими, так и клиническими особенностями. Характерен нодулярный тип пролиферации за счет лимфоидных клеток и гистиоцитов, редко бывает диффузный тип поражения. В опухолевом инфильтрате практически не обнаруживают классические клетки РБШ. Клеточный состав пролиферата представлен лимфоцитами, гистиоцитами и крупными атипичными клетками с бледным дольчатым ядром, небольшим ядрышком и тонким ободком цитоплазмы. Практически не встречаются нейтрофилы, эозинофилы или плазматические клетки.

Иммунофенотипирование.

Для вариантов, когда основным элементом в опухолевом пролиферате являются клетки РБШ или их аналоги, характерна экспрессия CD30 и CD15. В 20% случаев опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные маркеры. В большинстве случаев не выявляется экспрессии ни Т-, ни В-клеточных маркеров. В 20% определяются Т-клеточные антигены и в 3% — Т- и В-клеточные маркеры.

Стадию ЛХ определяют по классификации Ann-Arbor. IV стадии соответствует поражение одного или более экстра-нодальных органов, включая костный мозг.

Прогнозирование течения ЛХ. Существует несколько подходов к прогнозированию течения ЛХ. При отсутствии нижеуказанных факторов риска пятилетняя выживаемость без прогрессии составляет 84%, каждый фактор риска снижает ее на 7%. Факторы риска:

• возраст 45 лет и старше;

• IV стадия болезни;

• гемоглобин <105 г/л;

• лимфоцитоз <0,6 тыс./мкл;

• мужской пол;

• альбумин <40 г/л;

• лейкоцитоз 15 тыс./мкл и больше.

В качестве других факторов неблагоприятного прогноза также указывают: смешанно-клеточный вариант или лимфоидное истощение, мужской пол, поражение трех или более зон лимфатических узлов, поздние стадии болезни, наличие массивных опухолевых очагов (bulk) более 10 см в диаметре или расширение тени средостения более чем на 1/3 диаметра грудной клетки в самом широком ее месте, наличие В-симптомов, повышение СОЭ >30 мм/ч при стадии В и >50 мм/ч при стадии А.

Лечение.

В соответствии с ESMO (2009) выбор тактики терапии классических вариантов ХЛ определяется согласно с критериями, представленными в таблице 16.1.

Лечение начальных (ограниченных) стадий включает два курса ABVD (адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарба-зин)  в комбинации с лучевой терапией в дозе 30 Гр на зону исходного поражения.

Лечение промежуточных стадий: два курса ABVD в комбинации с лучевой терапией на зону исходного поражения.

Лечение распространенных стадий: пациентам до 60 лет — 8 курсов ABVD или 8 курсов BEACOPP-эскалированный с последующим облучением резидуальных опухолевых масс диаметром более 1,5 см. Терапия выбора для пациентов старше 60 лет — режим ABVD по причине более низкой токсичности.

Лечение рецидивов предполагает химиотерапию «спасения» (стандартная схема DHAP) c обязательной последующей высокодозной ХТ и аутологичной трансплантацией ГСК. С паллиативной целью могут быть использованы гемцитабин-содержащие режимы, новые фармакологические препараты в монотерапии, локальное лучевое воздействие.