МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ (ГИПЕРХРОМНЫЕ) АНЕМИИ

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ (ГИПЕРХРОМНЫЕ) АНЕМИИ

Мегалобластные анемии — это группа анемий, обусловленных нарушением синте­за ДНК в эритрокариоцитах вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты и характеризующихся мегалобластным типом кроветворения.

Этология. Основные причины дефицита витамина В12:

  1. Нарушение секреции желудком «внутреннего фактора» — гастромукопрогеина:

а)  атрофический аутоиммунный гастрит с продукцией антител к парие­тальным клеткам и гастромукопротеину;

б) тотальная гастрэктомия;

в)  рак желудка;

г)  полипоз желудка;

д)  токсическая алкогольная (высокие дозы) гастропатия.

  1. Нарушение всасывания: а) пернициозная анемия;

б) болезнь Иммерслунд-Гресбека (врожденное отсутствие рецепторов к ви­тамину Bi2 в тонком кишечнике);

в) конкурентный захват витамина В12 в кишечнике — инвазия широким лентецом, инвазия власоглавом, паразитирующим в нижних отделах под­вздошной и в слепой кишке;

г) нарушение всасывания в подвздошной кишке — тропический спру, ре­гиональный энтерит, синдром мальабсорбции различного генеза, резекция киш­ки (более 60 см), болезнь Крона и др.

д) вызванное лекарственными препаратами — колхицин, бигуаниды, циме-тидин, ПАСК и др.

  1. Снижение содержания витамина В12 в пище (очень редко, на­пример, при строгом вегетарианстве).
  2. Повышенный расход:

а) многоплодная беременность;

б) хроническая гемолитическая анемия;

в)  миелопролиферативные заболевания, в том числе миеломная бо­лезнь и др. новообразования;

г) тиреотоксикоз.

Дефицит фолиевой кислоты:

  1. Снижение содержания в пище.
  2. Повышение потребности:

а)  хронический гемолиз эритроцитов (аутоиммунная гемолитическая анемия — АИГА, талассемия, серповидно-клеточная анемия и др.);

б) миелопролиферативные заболевания;

в)  беременность.

  1. Нарушения всасывания:

а) тропический спру;

б) нетропический спру.

  1. Прием ряда медикаментов: антагонистов фолиевой кислоты (метот-рексата, пириметамина и др.); аналогов пурина и пиримидина (6-меркапто-пурина, гидроксимочевины и др.).

Патогенез витамин В12 и фолиеводефицитной анемии. Витамин В12 и фолиевая кислота являются важными кофакторами синтеза ДНК. Поэтому их дефицит сказывается на клетках, имеющих быстрый кругооборот, — на клет­ках костного мозга и эпителии кишечника. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуринов, прежде всего для синтеза ДНК.

Источники витамина В12 — мясо и молочные продукты. Некоторое ко­личество витамина Bi2 синтезируется в тонком кишечнике. Фолиевая кислота содержится главным образом в свежих овощах и фруктах, в значительно меньшем количестве — в мясе и молочных продуктах. Она частично разруша­ется при кулинарной обработке пищи.

Находящийся в пище витамин В12 связывается с белком-переносчиком -внутренним фактором Кастла — гастромукопротеином, вырабатываемым па­риетальными клетками дна желудка.

Комплекс витамин В12 + внутренний фактор абсорбируется специфическими рецепторами дистального отдела тонкого кишечника. За сутки вса­сывается 4-5 мкг витамина, что составляет 80% от его общего количества по­ступающего с пищей. Абсорбированный витамин В12 затем транспортируется в плазму с помощью специфического переносчика — транскобаламина-2, а из нее — в ткани. Витамин В12 депонируется преимущественно в печени. Его за­пасов (при прекращении всасывания) хватает на 3-5 лет. Фолиевая кислота абсорбируется в подвздошной кишке. Ее запасов хватает на 3-5 месяцев, поэтому при снижении ее содержания в пище или нарушении абсорбции довольно быстро развивается дефицит фолиевой кислоты.

Нормальная сыворотка содержит 2 специфических белка, связывающих витамин B12. Это транскобаламин-1 (ТК-1) и транскобаламин-2 (ТК-2). Первый, вероятнее всего, синтезируется лейкоцитами. Его содержание повышено при миелопролиферативных заболеваниях (эритремии, первичном миелофиброзе, хроническом миелолейкозе). Физиологическая роль ТК-1 не ясна. Роль ТК-2 в транспорте витамина В12 очевидна, а в транспорте фолиевой кислоты сомни­тельна. Фолаты связываются несколькими протеинами, включая альбумин.

Причины нарушения синтеза внутреннего фактора:

Основные причины дефицита витамина В12 в организме:

  • Нарушение секреции внутреннего фактора.
  • Нарушение всасывания витамина B12 в тонком кишечнике.
  • Конкурентный расход витамина В12.

Основные причины дефицита фолиевой кислоты:

  • Вскармливание новорожденных козьим молоком.
  • Повышенный расход (при гемолитических анемиях и хронических миелопролиферативных заболеваниях).
  • Нарушение всасывания (спру, анэнтеральное состояние, алкоголизм).
  • Нарушение депонирования.

Патогенез отдельных клинических синдромов.

Анемия. Результат мегалобластического кроветворения с нарушением син­теза ДНК в гемопоэтических клетках. Образование эритроцитов резко замедля­ется в результате нарушения естественной эволюции ядра и диспропорции в развитии ядра и цитоплазмы. Вновь образованные эритроциты неполноценны и легко подвергаются гемолизу.

Фуникулярный миелоз. Результат накопления метилмалоновой кисло­ты, токсичной для нервной клетки. Это обусловлено тем, что при дефиците ви­тамина В12 нарушается превращение метилмалоновой кислоты (промежуточ­ный продукт распада жирных кислот) в янтарную кислоту. Кофермент вита­мина B12 — дезоксиаденозинкобаламин — участвует в этом превращении. При дефиците витамина B12 его содержание также уменьшается.

Глоссит. Эпителий языка относится к числу наиболее быстро пролифе-рирующих клеток, которые, как и клетки гемопоэза, высокочувствительны к дефициту витамина В12.

Клинические проявления витамин В12-дефицитной анемии. Анемия обычно тяжелая, но ее индивидуальная переносимость может быть удовле­творительной. Кожные покровы имеют лимонно-бледную окраску — они бледные с легким иктерическим оттенком. Над областью сердца выслушива­ется функциональный систолический шум. У отдельных больных наблюдается субфебрильная лихорадка.

Возможно увеличение селезенки. Больные часто, но не всегда, имеют избы­точный вес. У некоторых пациентов, вероятно в связи с гипоксией мозга, разви­вается анорексия, приводящая к потере веса и вызывающая у врачей подозре­ние на наличие онкологической патологии. После терапии витамином В12 эти явления полностью исчезают.

При тяжелом дефиците витамина В12 наблюдается глоссит Гентера — яр­кий, красный, лакированный язык (приблизительно у 25% больных).

Для длительного и глубокого дефицита витамина В12 характерны и невро­логические нарушения. К ним относятся:

  • Парестезии, периферическая полинейропатия.
  • Признаки поражения задних и боковых столбов спинного мозга: атаксия, спастическая походка, нарушение глубокой чувствительно­сти.

Диагностика. Мазок периферической крови: макроцитоз, мегалоцитоз, анизоцитоз и шизоцитоз эритроцитов; базофильная пунктация, кольца Кэбота в эритроцитах, нормобласты, тельца Жолли; гиперсегментация нейтрофилов; лейкопения и тромбоцитопения (выражены в различной степени). Средний объем эритроцита — МСУ — более 105 мк3.

Стернальная пункция. Это исследование верифицирует диагноз. Она должна быть выполнена обязательно до начала лечения витамином В12. Даже 1-2 инъекции витамина В12 могут нивелировать информативность пункции.

Костный мозг: мегалобластическое кроветворение. Морфологические особенности кроветворения:

  1. Эритроидный росток гиперплазирован.
  2. Обнаруживается мегалобластическое кроветворение с дисгармонией в развитии ядра и цитоплазмы: гемоглобинизация цитоплазмы опережает инво­люцию ядра. Даже полностью  гемоглобинизированные клетки содержат большое, зернистой структуры ядро, а не колесовидное, как это бывает при нормобластическом кроветворении. Мегалобластическое кроветворение особен­но легко диагностируется при обнаружении ортохромных мегалобластов.
  3. При мегалобластическом кроветворении клетка освобождается от ядра кариорексисом, а не простым выталкиванием ядра, поэтому в цитоплазме нормобластов можно видеть крупные зерна ядерной субстанции.
  4. Характерно наличие крупных гранулоцитарных предшественников — ре­зультат нарушения синтеза ДНК в клетках не только эритроидного, но и гранулоцитарного (и мегакариоцитарного) ряда. Потомки этих клеток — нейтрофилы — имеют гиперсегментированные ядра.
  5. Нередко обнаруживаются так называемые клетки Гюзе — крупные рети­кулярные клетки с признаками гемоглобинизации цитоплазмы, с зернистым ядром, содержащим ядрышки.

Биохимический анализ крови: увеличение ЛДГ, непрямого билирубина (степень выраженности различная и является проявлением неэффективного эритропоэза и повышенного гемолиза эритроцитов).

Исследование содержания витамина В12 и фолиевой кислоты (определяется преимущественно радиоиммунными методами, которые в России не применяются).

Пробная терапия витамином В12 (характерен ретикулоцитарный криз на 5-7-й день терапии).

Тест Шиллинга. Радиоактивный витамин В12 (метка Со60) дается внутрь в дозе 1000 у, затем исследуется радиоактивность суточной мочи. Для витамин-В12-дефицитной анемии характерна низкая радиоактивность суточной мочи (результат нарушения всасывания витамина В12 в желу­дочно-кишечном тракте).

Дифференциальная диагностика. У больного с витамин-В12-дефици-тной анемией приходится решать вопрос о причине дефицита. В большин­стве случаев это нарушение синтеза внутреннего фактора Кастла вслед­ствие атрофического гастрита.

В настоящее время для лечения ревматоидного артрита часто приме­няется метотрексат. Он может стать причиной развития мегалобластной (фолиеводефицитной) анемии.

Инвазию широким лентецом следует предполагать только при соответ­ствующем эпидемиологическом анамнезе (питание сырой или плохо прова­ренной рыбой и, главное, при проживании больного вблизи сибирских рек, где есть данная эпизоотия).

Вопрос о других (неатрофический гастрит, рак, полипоз, сифилома и др.) заболеваниях желудка, приводящих к витамин-В12-дефицитной ане­мии, решается по клинической картине, эффекту от терапии. Признаки этих заболеваний могут наслаиваться на проявлениях анемии и затруднять ее диагностику. В данном случае необходимо сделать контрольное эндоско­пическое исследование желудка. Полное удаление желудка (агастрия) через 4-5 лет начинает сопровождаться витамин-В12-дефицитной анемией. Резек­ция желудка по Бильроту-2 и другие частичные резекции этих последствий не имеют.

В терапевтической клинике при наличии мегалобластной анемии необ­ходимость в дифференциальной диагностике между дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты (он очень редок), как правило, отсутствует. Диффе­ренциальный диагноз между этими анемиями по клиническим проявлениям невозможен. В подобных случаях вопрос можно решить с помощью иссле­дования содержания метилмалоновой кислоты в моче.

Острый эритромиелоз — болезнь Ди Гульельмо — также сопровождается мегалобластическим (мегалобластоидным) кроветворением. При проведении дифференциальной диагностики витамин-В12-дефицитной анемии с эритро-миелозом учитываются:

  1. Высокая лихорадка, оссалгии, тромбоцитопенический геморрагический синдром — часто наблюдаются при остром эритромиелозе и нехарактерны для пернициозной анемии.
  2. Лейкопения и тромбоцитопения могут быть при обоих заболевани­ях, но появление миелобластов характерно только для эритромиелоза.
  3. В стернальном пунктате при эритромиелозе обнаруживается патоло­гия не только красного ростка, но и гранулоцитарного: его гиперплазия и омоложение вплоть до выраженного бластоза. Есть различия и в понятиях: мегалобластическое и мегалобластоидное кроветворение.
  • Пробная терапия витамином В)2при эритромиелозе неэффективна.

Лечение (витамин В12,-дефицитной) анемии. Этиологическое лечение.

Возможно и эффективно в случаях вторичной пернициозной анемии:

  1. Лечение инвазии широким лентецом. В ходе лечения эффект достигается, но анемия может рецидивировать.
  2. Удаление опухоли и полипов желудка. Поскольку в этих случаях обычно осуществляется гастрэктомия, необходимость в парентеральной терапии витами­ном В12 остается.

Патогенетическое лечение. Назначается витамин В12 в дозе от 200 у до 1000 у ежедневно до нормализации показателей красной крови.

При наличии признаков фуникулярного миелоза (парестезии, симптомы пе­риферической полинейропатии, атаксии, спастической походки, нарушений глубокой чувствительности) доза витамин В12 должна составлять 1000 у в су­тки, и продолжительность лечения — до исчезновения этих признаков. Фолие-вую кислоту дополнительно назначать не нужно.

Терапевтическая тактика по завершении курсового лечения — пожизнен­ное введение витамина Вп в дозе 500 у 1 раз в 2 недели или проведение курсо­вого профилактического лечения 1-2 раза в год по 400 у ежедневно в течение 10-15 дней.

Витамин В12 для приема внутрь обычно неэффективен.

Назначение препаратов железа в дополнение к витамину В12 нецелесооб­разно, если нет дефицита железа!

Оценка результатов лечения. Субъективное улучшение отмечается уже в пер­вые дни лечения. Ретикулоцитоз, максимально выраженный (до 20%), наблюдает­ся на 5-7-й день лечения — так называемый ретикулоцитарный криз. Прирост ге­моглобина и числа эритроцитов начинается со второй недели лечения.

Нормализация показателей красной крови, числа лейкоцитов и тромбоцитов — через 3-4 недели лечения (в процессе лечения возможно появление кратко­временного высокого тромбоцитоза).

Признаки фуникулярного миелоза более резистентны к лечению вита­мином В12, а терапевтический эффект достигается позже, чем гематологиче­ская компенсация.

Показания к трансфузиям эритроцитарной массы:

  • Анемическая кома или прекома.
  • Резко выраженная анемия без признаков комы и прекомы.

При удовлетворительной переносимости анемии, даже значительной, желательно обойтись без трансфузий эритроцитарной массы.

Лечение дефицита фолиевой кислоты:

  1. Устранение причин, их терапия (например, миелопролиферативных заболеваний).
  2. Фолиевая кислота в дозах, соответствующих степени дефицита (от 1 до 30мг в сутки). При высоком риске развития дефицита (беременность, гемолитическая анемия, алкоголизм) может назначаться профилактически (1-5 мг/сут ).