МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ

В 1951 г. Вильям Дамешек предложил объединить полицитемию, хронический мегакариоцитарный лейкоз и идиопатический миелофиброз вместе с хроническим миелолейкозом в группу хронических миелопролиферативных заболеваний по сходству клинических и морфологических свойств, а также на основании предположения об общей патогенетической природе этих заболеваний. В 2008 г. в ВОЗ-классификации термин «хронические миелопролиферативные заболевания» заменен на термин «миелопролиферативные новообразования». Это обусловлено открытием в 2005 г. молекулярного маркера гена JAK2 киназы, общего для первичного (идиопатического) миелофиброза, истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Тем самым была установлена взаимосвязь всех хронических миелопролиферативных лейкозов с мутационными реаранжировками тирозинкиназных генов.

Миелопролиферативные новообразования (ВОЗ, 2008) включают 8 заболеваний

(* — изменены или введены новые дополнительные диагностические критерии ВОЗ, 2008):

1. Хронический миелолейкоз BCRABLI-позитивный (ХМЛ).

2. Хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ).

3. Истинная полицитемия* (ИП).

4. Первичный миелофиброз (ранее идиопатический миелофиброз)* (ПМФ).

5. Эссенциальная тромбоцитемия* (ЭТ).

6. Хронический эозинофильный лейкоз* (ХЭЛ).

7. Мастоцитоз*.

8. Миелопролиферативное новообразование неклассифицируемое.

Мутационные реаранжировки тирозинкиназных генов при миелопролиферативных заболеваниях включают:

ХМЛ — ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1);

ИП — JAK2V617F (Janus kinase 2 ген — молекулярный дефект 9 хромосомы в локусе 9q24 с заменой аминокислоты валин на фенилаланин в положении 617),JAK exon12;

ПМФ — JAK2V617F, MPN W151L/K;

ЭТ — JAK2V617F, MPN W151L/K;

мастоцитоз — KIT D816V.

Каким образом одна мутация гена JAK2 может проявляться тремя фенотипами заболеваний в виде истинной полицитемии, первичного миелофиброза, эссенциальной тромбоцитемии? На сегодняшний день существует два объяснения этого феномена. Первое основано на различии в аллельной нагруженности мутации (гомозиготный и гетерозиготный статус мутации). Существует мнение, что ИП, ЭТ и ПМФ — это одна болезнь, а фенотипические проявления зависят от дозы гена. Гомозиготную мутацию определяют в 30% случаев при истинной по-лицитемии, в 17% — при первичном миелофиброзе, и только в 5% — при эссенциальной тромбоцитемии. Второе объяснение связано с тем, что JAK2 мутация может быть вторичным событием по отношению к ранее состоявшемуся генетическому дефекту, который предрасполагает к этой мутации и определяет фенотип клинических проявлений заболевания.

Миелопролиферативные новообразования — классические хронические лейкозы, возникающие вследствие приобретенных, спорадических нарушений гемопоэза в результате соматической мутации на уровне ГСК. Мутация на уровне ГСК приводит к неограниченной пролиферации этой клетки, потомки которой дифференцируются по всем росткам кроветворения. Существуют наследственные формы миелопролиферативных новообразований — семейные эритремия и тромбоцитемия.

Кроме молекулярно-генетических данных, важнейшую роль в диагностике миелопролиферативных новообразований играет гистологическое исследование костного мозга с оценкой линейных проявлений пролиферации, способности клеток к вызреванию, топографии и морфологии мегакариоцитов, состояния ретикулинового/коллагенового фиброза в сочетании с клинико-лабораторными данными.

Открытие молекулярно-генетического патогенеза миело-пролиферативных новообразований привело к созданию препаратов молекулярно-биологического действия — ингибиторов тирозинкиназ. Первым из них был иматиниб мезилат — ингибитор BCR-ABL1 тирозинкиназы для лечения хронического мие-лолейкоза. В настоящее время ведутся клинические испытания ингибиторов /АХ2-тирозинкиназы для лечения ПМФ, ИП, ЭТ До создания ингибиторов тирозинкиназ лечение всех миелопро-лиферативных заболеваний включало в качестве потенциально излечивающей технологии аллогенную трансплантацию костного мозга, а в качестве традиционной химиотерапии — применение гидроксикарбамида, иммунотерапии — интерферона-альфа.