Наследственно-семейный эритроцитоз

Наследственно-семейный эритроцитоз

Наследственно-семейный эритроцитоз – совокупность генетических состояний, которые характеризуются повышенным содержанием в крови гемоглобина и эритроцитов, что приводит к нарушению ее реологических свойств. Симптомами патологии в зависимости от ее тяжести могут выступать головные боли, сбои сердечного ритма, геморрагии, тромботические нарушения, цианоз или, напротив, малиновый оттенок кожи и слизистых. Диагностика наследственно-семейного эритроцитоза производится на основании данных лабораторных исследований крови и физикального осмотра пациента. Для некоторых форм разработаны молекулярно-генетические методы определения заболевания. Специфического лечения для большинства форм наследственно-семейного эритроцитоза не существует, применяют симптоматическую и поддерживающую терапию.

Наследственно-семейный эритроцитоз

Наследственно-семейный эритроцитоз – группа наследственных заболеваний, при которых по тем или иным причинам резко возрастает продукция гемоглобина и эритроцитов в организме. Данное нарушение является достаточно распространенным, встречаемость различных форм колеблется от 1:10 000 до 1:100 000. Заболевание нужно дифференцировать от приобретенных форм эритроцитоза и истинной полицитемии. Среди различных типов наследственно-семейного эритроцитоза встречаются формы с разным типом наследования – как аутосомно-доминантным, так и аутосомно-рецессивным. Последние, как правило, имеют более тяжелое течение и в ряде случаев могут привести к летальному исходу еще в детском возрасте. Половое распределение большинства видов патологии не имеет особенностей – от него одинаково часто страдают мужчины и женщины. Среди некоторых этносов (в частности, среди чувашей) наблюдается повышенная частота данного заболевания. Для ряда форм наследственно-семейного эритроцитоза еще не определены ключевые гены, поэтому их этиология и патогенез остаются неясными.

Причины и классификация наследственно-семейного эритроцитоза

Все формы наследственно-семейного эритроцитоза можно разделить на несколько групп с учетом причин развития: обусловленные мутациями генов гемоглобина, провоцируемые нарушениями метаболизма в эритроцитах и вызываемые аномально высокой продукцией эритропоэтина почками.

Наследственно-семейный эритроцитоз, обусловленный мутацией генов гемоглобина, локализованных на 16-й и 11-й хромосомах. В результате мутаций повышается сродство этого белка к кислороду или меняется валентность иона железа в составе гема. Поступающий из легких кислород прочнее, чем у здорового человека, связывается с гемоглобином и сложнее транспортируется в ткани, что становится причиной гипоксии. Возникает реакция со стороны юкстагломерулярного аппарата почек, который начинает усиленно продуцировать гормон эритропоэтин, стимулирующий образование большого количества эритроцитов в красном костном мозге. Примером такого варианта наследственно-семейного эритроцитоза может служить врожденная М-гемоглобинопатия. Всего выявлено более 130 вариантов аномального строения гемоглобина, вызванного подобными мутациями, из них несколько десятков способны приводить к наследственно-семейному эритроцитозу – в большинстве случаев это аутосомно-доминантные патологии с относительно доброкачественным течением.

Наследственно-семейный эритроцитоз, провоцируемый нарушениями метаболизма в самих эритроцитах. Функционирование гемоглобина и его сродство к кислороду зависят не только от структуры этого белка, но и от ряда вспомогательных факторов (наличия определенных ферментов, уровня АТФ). В частности, дефицит 2,3–дифосфоглицератфосфатазы (энзима, катализирующего гидролиз 2,3-дифосфоглицерата – соединения, которое увеличивает сродство гемоглобина к кислороду) или повышенный уровень АТФ могут привести к наследственно-семейному эритроцитозу. Основное звено развития заболевания – увеличение связывания кислорода эритроцитами. В дальнейшем патогенез идет по тому же пути, что и у предыдущей группы патологий. Чаще всего это аутосомно-рецессивные заболевания с достаточно выраженными симптомами и тяжелым течением.

Наследственно-семейный эритроцитоз, обусловленный первичным аномально высоким выделением эритропоэтина в юкстагломерулярном аппарате почек. Причиной нарушения могут быть различные генетические дефекты, влияющие на чувствительность рецепторов почек к гипоксии. Наиболее изученный вариант такого типа наследственно-семейного эритроцитоза обусловлен мутацией гена VHL, локализованного на 3-й хромосоме и являющегося супрессором опухолевого роста. Его дефект также приводит к развитию синдрома Гиппеля-Линдау. Наследственно-семейный эритроцитоз, обусловленный мутацией VHL, имеет как минимум две фенотипические формы и передается по аутосомно-рецессивному механизму.

Симптомы наследственно-семейного эритроцитоза

Проявления наследственно-семейного эритроцитоза и их выраженность варьируют в широких пределах в зависимости от формы и причины заболевания. Типы болезни, обусловленные патологическими формами гемоглобина, обычно переносятся легче – выраженная симптоматика чаще возникает в подростковом или взрослом возрасте, у больных наблюдаются цианоз и головные боли, изредка могут отмечаться перебои в работе сердца (особенно при физических нагрузках). Нередко эти формы наследственно-семейного эритроцитоза протекают бессимптомно и случайно выявляются при назначении общего анализа крови или других медицинских исследований. Однако некоторые формы аномального гемоглобина обладают настолько высоким сродством к кислороду, что приводят к значительному кислородному голоданию тканей и последующему эритроцитозу.

Наследственно-семейный эритроцитоз 2-го типа, вызываемый нарушениями метаболизма в эритроцитах, имеет более яркое клиническое течение. Как правило, патология диагностируется в раннем детстве. Характерными симптомами являются красный цианоз кожи, выраженные головные боли, одышка при физической нагрузке, тахикардия и перебои в работе сердца. У ряда больных такими формами наследственно-семейного эритроцитоза определяется варикозное расширение вен нижних конечностей и прямой кишки (геморрой). Нередко выявляются увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), изменение формы дистальных фаланг пальцев и ногтей («барабанные палочки», «часовые стекла»), кровоточивость десен и частые кровотечения из носа. На коже обнаруживаются многочисленные кровоизлияния. Могут диагностироваться инсульты и инфаркты различных органов, обусловленные тромботическими нарушениями.

При других причинах наследственно-семейного эритроцитоза, в частности – при мутациях гена VHL наблюдается еще более тяжелое течение болезни. Имеются две клинические разновидности патологии этого типа – тяжелая и среднетяжелая. Первая характеризуется ранним началом (до 5-8 лет), пониженным артериальным давлением, резко выраженным красным цианозом кожных покровов и слизистых оболочек, частыми кровотечениями. Вторая обладает более доброкачественным течением, возникает у детей старше 8-9 лет или у подростков, цианоз и кровоточивость выражены намного слабее. Для формы патологии, вызванной дефектом VHL нехарактерны признаки кислородного голодания тканей (одышка, изменение формы пальцев и ногтей), поскольку сродство гемоглобина к кислороду не изменяется. Возможны головные боли и нарушения работы сердца из-за увеличения объема циркулирующей крови.

Диагностика наследственно-семейного эритроцитоза

Из-за полиэтиологичности наследственно-семейного эритроцитоза для диагностики этого состояния применяется огромное количество различных методик. Первичное определение эритроцитоза осуществляется на основании общего анализа крови, для уточнения причин и типа патологии могут потребоваться дополнительные методы исследования: электрофорез гемоглобина, определение уровня эритропоэтина, молекулярно-генетические методики (производятся врачом-генетиком), изучение наследственного анамнеза пациента. Для исключения приобретенных или вторичных форм эритроцитоза проводят исследования, направленные на изучение работы почек, сердца и легких, выполняют биопсию красного костного мозга.

Общий анализ крови выявляет значительное увеличение количества гемоглобина и эритроцитов, их цветовой показателей обычно в пределах нормы или немного понижен при недостатке железа. При наследственно-семейном эритроцитозе существенно повышается гематокрит, в отдельных случаях достигая значения 90% – феномен получил условное название «твердая кровь». Иногда наблюдается незначительное снижение уровня других форменных элементов крови, что обусловлено разрастанием красного ростка костного мозга. При биопсии костного мозга обнаруживается гиперплазия эритроидного ростка, что при отсутствии патологий почек, сердца и легких также указывает на наследственно-семейный эритроцитоз.

При электрофорезе могут выявляться аномальные формы гемоглобина с повышенным сродством к кислороду, практически всегда наблюдается высокий уровень эритропоэтинов. Общий осмотр и другие инструментальные исследования могут выявлять перебои в работе сердца, варикозное расширение вен и повышенное внутричерепное давление, обусловленное гиперволемией. Молекулярно-генетический анализ в настоящее время производится только при формах наследственно-семейного эритроцитоза, вызванных мутацией гена VHL. В остальных случаях для уточнения диагноза и определения типа наследования используется наследственный анамнез.

Лечение и прогноз наследственно-семейного эритроцитоза

Специфического лечения наследственно-семейного эритроцитоза не существует, применяется симптоматическая терапия. Для уменьшения вероятности развития тромботических осложнений заболевания используют антиагреганты и другие аналогичные средства – например, ацетилсалициловую кислоту. В более тяжелых случаях наследственно-семейного эритроцитоза могут потребоваться антикоагулянты (гепарин, варфарин и их аналоги). Ранее рекомендованные кровопускания в последние годы стали объектом критики специалистов, поскольку регулярные кровопотери стимулируют костный мозг, и эффект от таких процедур становится все более кратковременным. Цитотоксическая терапия при наследственно-семейном эритроцитозе способна значительно улучшать состояние больных, но ее следует назначать с осторожностью.

Прогноз большинства форм наследственно-семейного эритроцитоза относительно благоприятный, в особенности при разновидностях заболевания, обусловленных наличием аномального гемоглобина. Нередко такие патологии протекают бессимптомно. Более тяжелые аутосомно-рецессивные формы наследственно-семейного эритроцитоза могут привести к смерти больного из-за кровотечения и тромботических нарушений (инфаркта миокарда, почек, легких, инсульта, тромбоэмболии). Иногда наблюдаются неврологические расстройства, обусловленные гиперволемией и повышенным внутричерепным давлением – у детей это может стать причиной задержки психического развития и слабоумия.

Профилактика наследственно-семейного эритроцитоза

Как и при многих других генетических заболеваниях, четкой системы профилактики наследственно-семейного эритроцитоза не существует. Для некоторых форм возможна пренатальная генетическая диагностика. Проводится медико-генетическое консультирование родителей перед зачатием для выявления носительства дефектной формы гена VHL. При уже подтвержденном диагнозе наследственно-семейного эритроцитоза и выяснении его причин необходимо регулярное наблюдение у врача-гематолога для профилактики возможных осложнений, назначении симптоматического и поддерживающего лечения. При наличии вторичных нарушений (со стороны нервной системы, сердца, почек) могут потребоваться консультации профильных специалистов.