НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Общие сведения: определение понятия, клиника, диагностика, стадирование, принципы терапии

Термином «неходжкинская лимфома» называют большую семью опухолевых новообразований с морфологическим субстратом из лимфоцитов различного иммунологического типа (В или T(NK)) и различного уровня «зрелости», соответствующего, как правило, определенным стадиям дифференцировки В- и Т-лимфопоэза. Понятием «неходжкинская лимфома» объединяют зрелые В- и Т-клеточные лимфомы (новообразования), исключая лимфомы из клеток-предшественников, которые по сути своей представляют разновидности острых лейкозов .

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют около 4,5% от всех злокачественных опухолей человека. В США заболеваемость НХЛ в 2003-2007 гг. составила 19 на 100 тыс. населения в год. В числе факторов риска возникновения НХЛ отмечают наследственную предрасположенность, аутоиммунную патологию, инфекционные агенты, прежде всего вирусы, различные факторы внешней среды и др.

ВОЗ-классификация опухолей лимфоидной ткани (2008) выделяет более 30 разновидностей зрелых В-клеточных новообразований и более 20 разновидностей зрелых T/NK-клеточных новообразований. В структуре НХЛ преобладают В-клеточные новообразования. К числу наиболее часто встречающихся вариантов относятся: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), на долю которой приходится до 30% от всех случаев НХЛ, фолликулярная лимфома (ФЛ) — 20%, MALT-лимфома экстранодальная — 8%, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) — 7%, лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМЗ) — 6%, лимфома Беркитта (ЛБ) — 2%, нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны — 2%, лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальден-стрема) — 1%. Среди зрелых Т/NKклеточных новообразований наиболее частый вариант — периферическая Т-клеточная лимфома (8% в структуре неходжкинских лимфом).

Клинические проявления.

При всем многообразии иммунологических вариантов зрелоклеточных лимфом их клинические различия определяются местом первичной локализации опухолевого роста и пролиферативной активностью опухолевых клеток.

НХЛ могут происходить из лимфоидной ткани лимфатических узлов и других лимфоидных органов (селезенка, тимус) — нодальные варианты; костного мозга — лейкемические варианты, лимфоидной ткани нелимфоидных органов (желудочно-кишечный тракт, кожа, ЦНС, бронхолегочный аппарат и др.) — экстранодальные варианты.

В случаях первичного поражения лимфоидной ткани костного мозга (хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов) заболевание имеет лейкемический характер, т.е. уже в дебюте манифестирует появлением опухолевых клеток в периферической крови, как правило, с увеличением общего количества лейкоцитов. В поздних стадиях заболевания опухолевая инфильтрация костного мозга приводит к недостаточности нормального костномозгового кроветворения, что обусловливает цитопению в анализе периферической крови (анемия, нейтропения, тромбоцитопения).

В случаях первичного поражения вне костного мозга в клинической картине на первый план выступает симптом «+ткань», т.е. увеличение лимфатических узлов или опухолевый рост любой локализации. Это требует для определения его генеза эксцизионной (лимфатический узел) или пункционной (поражение органа или ткани) биопсии с последующим исследованием полученного материала. При этом клинические проявления могут включать симптомы нарушения функции пораженного органа, в том числе из-за синдрома сдавления, симптомы сдавления нервно-сосудистых пучков, сдавления окружающих органов и др.

В зависимости от пролиферативной активности опухолевых клеток НХЛ подразделяют на индолентные (медленно прогрессирующие) и агрессивные лимфомы. Индолентные лимфомы, к числу которых относят ХЛЛ/ЛМЛ, ФЛ, лимфомы из клеток маргинальной зоны, как правило, проявляются лимфоаденопатией, не приносящей каких-то дополнительных беспокойств. Поэтому диагноз часто устанавливается уже на стадии вовлечения в процесс костного мозга и даже на стадии появления цитопений (анемия, тромбоцитопения). Агрессивные лимфомы, включающие прежде всего лимфому Беркитта, лимфомы промежуточной степени злокачественности (ДВККЛ, ЛМЗ), часто сопровождаются выраженными симптомами интоксикации, наличием экстранодальных очагов лимфоидного поражения, прежде всего со стороны ЖКТ, ЦНС, кожи, легких.

Вне зависимости от зоны первичного поражения клинике НХЛ присущи универсальные клинические синдромы, обусловленные опухолевым поражением лимфоидной ткани:

• симптом «+ткань» — признаки опухолевого роста в лимфоидных органах или в любых других органах и тканях;

• синдром (симптомы) опухолевой интоксикации — похудение, потливость, субфебрилитет;

• синдром (симптомы) поражения иммунной системы — иммунодефицит, который может проявляться как нарушением противомикробной защиты, так и аутоиммунными осложнениями и дефектами противоопухолевого иммунитета, с формированием «вторых» опухолей.

Диагностика и стадирование.

Выявление одного из вышеперечисленных клинических симптомов служит основанием для клинико-гематологического обследования в соответствии с алгоритмом диагностики онкогематологического заболевания. Диагностический процесс осуществляют с целью:

1) назвать заболевание на основании нозологической классификации (ВОЗ, 2008);

2) определить стадию заболевания на основании классификации Энн Арбор;

3) установить группу риска неблагоприятного прогноза на основании международного прогностического индекса (МПИ).

Максимально детализированный нозологический диагноз с установлением стадии заболевания и группы риска неблагоприятного прогноза является основой для определения оптимальной тактики лечения. Целью терапии может быть излечение, что возможно в случае агрессивных лимфом. Однако чаще речь идет о достижении ремиссии заболевания с максимальным пролонгированием времени до рецидива.

Установление нозологического диагноза лимфомы. Определяющим методом установления нозологического диагноза — иммунологического вида НХЛ — является эксцизи-онная биопсия лимфатического узла или опухолевой ткани с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием срезов парафиновых блоков с определенным набором моноклональных антител. В таблице 15.1 представлена минимальная панель моноклональных антител, используемая для дифференциации наиболее частых вариантов зрелых В-клеточных лимфом. В таблице 15.2 представлена минимальная панель моноклональных антител, используемая для дифференциации наиболее частых вариантов зрелых T/NK-клеточных лимфом.

Установление стадии заболевания (объема опухолевой массы) осуществляют посредством различных методов визуальной диагностики с обязательной КТ всех зон локализации лимфатической ткани (шея, грудная клетка, брюшная полость, малый таз, по показаниям головной мозг). При подозрении

на вовлечение ЖКТ показаны эндоскопические исследования (ФГДС, ФКС). Для исключения поражения костного мозга осуществляют билатеральную трепанобиопсию и пункционное исследование костного мозга.

В зависимости от распространенности процесса лимфомы разделяют по стадиям в соответствии с классификацией, принятой в г. Энн Арбор (Ann Arbor, США) в 1971 г. — первоначально для стадирования лимфомы Ходжкина.

В соответствии с классификацией Энн Арбор, выделяют I, II, III, IV стадии лимфомы, А — без симптомов интоксикации, В — с симптомами интоксикации в виде:

• необъяснимой потери веса более чем на 10% за 6 месяцев до установления диагноза;

• необъяснимой лихорадки выше 38°С;

• проливных ночных потов.

I стадия: поражение одной группы лимфатических узлов или отдельного экстранодального участка или органа (IE).

«Е» — наличие экстранодального участка поражения, отделенного, но рядом лежащего с основным лимфоидным конгломератом.

II стадия: поражение двух или более групп лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы или локальное вовлечение одного экстранодального органа или участка, связанного с региональными лимфатическими узлами, с вовлечением (или без него) других групп лимфатических узлов по одну сторону от диафрагмы (IIE). Может быть указано количество пораженных групп лимфатических узлов, например II3.

III стадия: вовлечение групп лимфатических узлов по разные стороны диафрагмы, которое может также сопровождаться локальным экстранодальным поражением органа или участка (IIIE), селезенки (IIIS), или обоих (IIIS+E).

IV стадия: диссеминированное (мультифокальное) поражение одного или более экстранодальных участков, включая костный мозг, с поражением лимфатических узлов (или без него) или изолированное поражение экстранодального органа с дистантным (нерегиональным) поражением группы лимфатических узлов.

Экстранодальные поражения целесообразно обозначать буквенными символами через знак «+»: N — лимфатические узлы, H — печень, L — легкие, M — костный мозг, S — селезенка, P — плевра, O — кости, D — кожа.

Наличие опухолевого образования в одной зоне, но больших размеров диаметром более 7-10 см, принято обозначать термином bulk и относить к IV стадии заболевания.

Установление группы риска неблагоприятного прогноза. Под неблагоприятным прогнозом подразумевают вероятность короткой продолжительности жизни после установления диагноза. Стадия заболевания, безусловно, играет значимую роль в плане прогноза излечения или продолжительности жизни и является одним из наиболее важных фенотипических признаков при определении международного прогностического индекса (МПИ, или IPI). На сегодняшний день разработаны системы подсчета МПИ для ФЛ, ДВККЛ и ЛМЗ. В число признаков/ факторов неблагоприятного прогноза на момент установления диагноза включены: стадия заболевания по Энн Арбор, возраст, количество экстранодальных поражений, уровень ЛДГ, общее состояние больного по шкале ECOG (приложение 9). При ФЛ установлено прогностическое значение наличия анемии и уровня р2-микроглобулина.

Кроме фенотипических признаков, определяющее прогностическое значение имеют генетические аномалии, лежащие в основе лимфомы. Однако цитогенетические исследования при лимфомах не относятся к категории рутинных тестов. Стандартная цитогенетика невыполнима по техническим причинам (лимфоциты плохо делятся), а FISH-метод пока мало доступен. Однако генетические аномалии сопровождаются экспрессией соответствующих антигенов на клеточной мембране и могут быть выявлены при иммуногистохимическом исследовании посредством CD (табл. 15.3).

Установлена прогностическая значимость экспрессии ряда онкогенов. В частности, экспрессия bcl-2 при ДВККЛ ассоциирована с низкой выживаемостью, bcl-6 онкогена при ДВККЛ — маркер клеток герминативного центра — предиктор благоприятного ответа на терапию по программе CHOP. Двойная экспрессия bcl-2 и c-myc при В-клеточных лимфомах — плохой прогностический фактор. Высокий процент Ki-67 позитивных клеток — маркера клеточной пролиферации — является неблагоприятным фактором для ДВККЛ и ЛМЗ.

Установление диагноза лимфомы сопровождается обязательным определением функционального состояния всех жизненно важных органов. Кроме того, в случае планируемого использования моноклональных антител, прежде всего анти-CD20 — ритуксимаба, в обязательный перечень лабораторного обследования включают тесты для определения маркеров гепатита В (HBsAg, антитела HBсor) и С (антитела HCV).

Принципы терапии. Основанием для выбора оптимальной тактики лечения лимфомы служит детализированный диагноз с установлением иммунологического варианта (иммуногистохимия), стадии заболевания (МСКТ всех зон, трепанобиопсия обязательна в случае bulk, цитопении в ОАК), с определением количества факторов риска (МПИ).

Лечение лимфомы включает непосредственно противоопухолевую терапию и сопроводительное лечение, направленное на предотвращение или коррекцию нарушений, связанных с самой лимфомой, а также с ее лечением. Возможности противоопухолевого лечения лимфом универсальны и включают:

• химиотерапию — основной вид лечения;

• лучевую терапию;

• хирургическое иссечение опухоли;

• использование биологических агентов: моноклональных антител, интерферонов;

• аутологичную и аллогенную трансплантацию ГСК.

За последние 30 лет отбор наиболее оптимальных режимов лечения осуществляется с использованием методов доказательной медицины на основании клинических исследований. Существенный прорыв в эффективности был достигнут не через наращивание интенсивности дозовых режимов, а в результате подключения к ХТ биологических агентов — моноклональных антител, и прежде всего антиCD20 — ритуксимаба (мабтеры) — и укорочения интервалов между курсами до 21 и 14 дней, требующих подключения Г-КСФ для профилактики нейтропении. Укорочение интервала до 14 дней при долговременном анализе не показало преимуществ перед интервалом 21 день.

Химио-иммунотерапия носит курсовой характер (табл. 15.4). Количество курсов (4, 6, 8) регламентируется протоколом лечения. По завершении курсовой программы осуществляют процедуру рестадирования с целью определения полученного результата лечения: полная ремиссия или частичная ремиссия — с использованием методов визуальной диагностики (МСКТ всех зон расположения лимфоидной ткани). При обнаружении остаточных размеров опухоли в зоне первичной локализации возможно использование лучевой терапии. Для определения в очаге активно пролиферирующих клеток применяют позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). В случае выявления активно метаболизирующих клеток, т.е. рефрактерности лимфомы к стандартной химио-иммунотерапии, или в случае возобновления опухолевого роста (рецидив) показан переход к