Злокачественный гистиоцитоз

Злокачественная форма гистиоцитоза у детей(гистиоцитарная саркома)

Злокачественный гистиоцитоз — редкое заболевание, возникающее в связи с пролиферацией гистиоцитов. Отличается высокой летальностью. Проявляется лимфаденопатией, слабостью, лихорадкой. Больные часто теряют вес. В процессе обследования выявляются характерные злокачественные процессы с поражением костного мозга.

Классификация злокачественного гистиоцитоза

злокачественная форма гистиоцитозаСейчас случаи злокачественного гистиоцитоза часто классифицируются как позитивные анапластические крупноклеточные лимфомы Ki-1, чаще не истинно гистиоцитарного, а Т-клеточного происхождения. Для лечения патологии используется программа, предназначенная для злокачественных лимфом, соответственно индивидуально установленному типу опухоли.

Комплексная диагностика выявления злокачественного гистиоцитоза включает:

  • субмикроскопический метод;
  • цитологию;
  • гистологию;
  • иммуногистохимический метод;
  • цитохимию.

Опухолевые клетки характеризуются полиморфизмом. Принято выделять опухолевые клетки трех типов:

  • клетки с вакуолизацией и базофильной цитоплазмой;
  • клетки с эксцентрично расположенным ядром, имеющие вытянутую форму;
  • крупные клетки с фагоцитированными частицами с эритрофагоцитозом.

 

Клиника заболевания

как проявляется болезньВстречается заболевание в разных возрастных группах, от двухмесячного до 90-летнего возраста. В возрасте до 15 лет девочки и мальчики могут заболеть им с одинаковой вероятностью. Взрослые молодые и среднего возраста мужчины в 2.2 раза чаще страдают от этого заболевания, чем женщины.

Начало заболевания проявляется остро. Симптомы:

  • прогрессирующая быстрая потеря массы тела;
  • высокая температура;
  • нарастающая слабость;
  • желтуха;
  • одышка;
  • диарея;
  • генерализованная лимфаденопатия;
  • спленомегалия и гепатомегалия.

У многих больных первые очаги поражения выявляются в лимфоузлах. Вторым по частоте месте возникновения первых очагов поражения является костная система. На рентгенограмме вблизи ростковых зон в трубчатых и плоских костях обнаруживается мелкоочаговая деструкция. Крупноочаговая деструкция имеет сливной характер, обнаруживается на кости по всему её протяжению, или же, наподобие миеломной болезни, в виде множественных очагов.

На коже патология возникает в 10−15 % случаев заболевания. Эта патология аналогична той, что проявляется при гистиоцитозе Х, но при злокачественном образовании глубокие слои кожи поражаются более явно, как и подкожная клетчатка. Образуются узловатые или бляшковидные фиолетовые или коричневые инфильтраты, которые зачастую в центре изъязвляются и распадаются, особенно при генерализации. Возможно возникновение папулезных высыпаний с такими же характеристиками.

Сложности диагностики

методы лечения и диагностикиДиагностировать злокачественный гистиоцитоз очень сложно. В половине случаев верификация диагноза возможна посредством костномозговой пункции, при которой обнаруживается тотальная или частичная инфильтрация незрелыми атипичными гистиоцитами. Применяется биопсия печени, кожи, селезенки. При дифференциальной диагностике злокачественного гистиоцитоза и лантергансово-клеточного гистиоцитоза, помимо микроскопических признаков, используют детали ультраструктуры опухолевых клеток, а именно: отсутствие гранул Бирбека и значительно меньше выраженный фагоцитоз позволяют исключить ЛКГ. Высокая степень дифференцировки всех составляющих пролиферат клеток, фагоцитоз лимфоидных, плазматических клеток, сегментоядерных лейкоцитов (а не эритроцитов) являются характерными чертами синусового гистиоцитоза с массивной лимфаденопатией. Отсутствие десмосом, пучков тонофиламентов позволяет отвергать недифференцированный рак, меланосом и промеланосом — меланому (метастаз), миофиламентов — рабдомиосаркому и т. д.

Наиболее часто приходится дифференцировать злокачественный гистиоцитоз от крупноклеточной анапластической лимфомы (ККАЛ) и Ki-1-лимфомы (КАЛ), учитывая определенное сходство клинических симптомов злокачественного гистиоцитоза, Ki-1-лимфомы и крупноклеточной анапластической лимфомы. При этом у больных указанными заболеваниями наиболее часто наблюдается поражение лимфатических узлов, кожи и подкожно-жирового слоя с выраженностью симптомов интоксикации, особенно лихорадки. Диагноз помогают уточнить результаты иммунологического исследования опухолевых клеток и электронной микроскопии. Особенности клинических проявлений, выявление в пролифератах гистиоцитарных клеток различной степени зрелости с преобладанием бластных форм позволяют считать эти состояния гистиоцитарными опухолями с определенной морфологической остротой процесса, т. е. острым гистиоцитозом. Наличие у большинства больных в начале заболевания первичной локализации опухоли с дальнейшим метастазированием в различные органы и системы дает право характеризовать заболевание как гистиоцитарную саркому.

Основные клинические симптомы у детей со злокачественным гистиоцитозом в период развернутых клинических проявлений заболевания

1. Симптомы интоксикации 2. Анемический синдром 3. Увеличение лимфатических узлов: шейно-надключичных подмышечных пахово-бедренных средостения забрюшинного пространства брюшной полости 4. Поражение костей: длинных трубчатых плоских позвонков 5. Поражение печени 6. Поражение селезенки 7. Поражение плевры 8. Поражение легких 9. Поражение костного мозга 10. Поражение миндалин 11. Поражение почки 12. Поражение ЖКТ 13. Поражение ЦНС 14. Поражение мягких тканей: конечностей туловища орбиты головы молочных желез полости рта и десен 15. Поражение кожи и подкожно-жирового слоя: геморрагии папулы узловые элементы сочетанные 16. Желтуха

Для постановки диагноза злокачественного гистиоцитоза предложен план обследования больных, включающий обязательные мероприятия. 1. Общее обследование: сбор анамнеза (уточнение интоксикации); общий осмотр; общий анализ крови; цитологическое исследование костного мозга; рентгенография органов грудной клетки; УЗТ брюшной полости и забрюшинного пространства; рентгенография скелета; сканирование лимфатической системы с цитратом 2. Морфологическая диагностика: цитологическое и цитохимическое исследование ткани опухоли; гистологическое исследование ткани опухоли с электронной микроскопией; иммунофенотипирование опухоли. 3. Биологическое исследование: биохимический анализ крови (определение общего белка и его фракций, уровня билирубина, гаптоглобина, церулоплазмина, ЛДГ, ЩФ, АЛТ, ACT, фибриногена); исследование иммунного статуса.

Дифференциальная диагностика

 

Злокачественный гистиоцитоз необходимо дифференцировать от ЛКГ, лимфогранулематоза, лимфосаркомы. При дифференциальной диагностике злокачественного гистиоцитоза от лангергансово-клеточного гистиоцитоза, крупноклеточных анапластических лимфом, кроме микроскопических признаков, необходимо использовать ультраструктуры опухолевых клеток и комплекс иммунологических исследований.

Лечение

Лечение злокачественного гистиоцитоза основывается на системной цикловой интенсивной полихимиотерапии с применением повышенных доз метотрексата и цитозара. Курсы химиотерапии включают также винкаалкалоиды, глюкокортикоиды, циклофосфамид, этопозид, антрациклиновые антибиотики, меркаптопурин и интратекальное введение метотрексата в сочетании с цитозаром и преднизолоном. В последние годы во многих клиниках Европы для лечения злокачественного гистиоцитоза и других крупноклеточных лимфом используются протоколы лечения крупноклеточных анапластических лимфом, например германский протокол CCAL-NHL-BFM-90. Основу терапии составляет использование указанных выше препаратов в виде сжатого курса интенсивной химиотерапии «блоками». В данном случае химиотерапия проводится только при строгом соблюдении сопроводительного лечения (адекватная инфузионная терапия, деконтаминация кишечника, антибактериальная терапия, трансфузия компонентов крови и пр.).

Различие в программе BFM-90 зависит от степени риска, т. е. клинической стадии заболевания. При I—II стадии назначают 3 цикла лечения, при III—IV — 6 циклов с увеличением дозы метотрексата до 1—5 г/м2 в виде 24—36-часовой инфузии вместо 500 мг/м2 при I—II стадии. Помимо этого, в блоке А применяют ифосфамид в дозе 800 мг/м2 с MESNA ежедневно в течение 5 сут, вепезид (VB-16) 100 мг/м2 — 4-й и 5-й дни и цитозар по 150 мг/м2 2 раза в сутки, 4-й и 5-й дни, а также дексаметазон — 10 мг/м2 ежедневно по 5 дней. В блоке В, кроме метотрексата в дозе 500 мг/м2 и дексаметазона по 10 мг/м, назначают циклофосфан по 200 мг/м2 с MESNA ежедневно 5 дней, адриабластин по 25 мг/м2 — 4-й и 5-й дни. В блоках АА и ВВ все препараты применяют в тех же дозах, за исключением метотрексата 1—5 г/м , и в 1-е сутки вводят винкристин в дозе 1,5 мг/м2. Несмотря на плохой прогноз злокачественного гистиоцитоза у детей, даже при III—IV стадии заболевания получены положительные результаты. Кроме данной программы, при злокачественном гистиоцитозе (III—IV стадия) используют протокол DAL-HX-90 с назначением в индукции вепезида (65 мг/м2 в 1—5-й день и 150 мг/м2 в 18-й; 25-й; 32-й; 39-й дни), винбластина в дозе 6 мг/м2 с адриамицином 40 мг/м2 в 15-й; 22-й; 29-й; 36-й дни внутривенно, капельно и преднизолона внутрь в дозе 40—60 мг/м2. Поддерживающую терапию проводят курсами реиндукции: преднизолон в дозе 40 мг/м2 (1—5-й день), винбластин — 6 мг/м2 (1-й день), вепезид — 150 мг/м2 внутривенно, капельно (5-й день) и метотрексат — 1 г/м2 внутривенно, капельно с лейковорином (1-й день). Курсы реиндукций проводят через 3 нед до 54 нед. Возможно чередование курсов реиндукции по 5 дней с назначением вместо винбластина винкристина в дозе 1,5 мг/м2 в 1-й день, адриабластина в дозе 40 мг/м2 в 1-й день, метотрексата в той же дозе с лейковорином, но на 5-й день. При этом ежедневно назначается 6-меркаптопурин в дозе 60—80 мг/м2 внутрь.

Прогноз

Таким образом, гистиоцитозы у детей представляют собой широкий спектр заболеваний, различающихся между собой не только по клиническому течению и степени зрелости пролиферирующих элементов системы мононуклеарных фагоцитов, но и по подходам к лечению и прогнозу.