Генетика популяций

 Генетика популяций

Каждый вид организмов характеризуется определенным уровнем генотипической изменчивости, характер которой различен в разных популяциях. Изучение генетического разнообразия популяций и закономерностей его поддержания являются предметом популяционной генетики. Фундаментом для развития этого направления генетики послужила работа С. С. Четверикова «О некоторых моментах эволюционного процесса с точки зрения современной генетики», вышедшая в 1926 году. В ней впервые обсуждаются вопросы поддержания мутаций в природных популяциях, влияния на этот процесс отбора и изоляции, а также их значения в эволюции.

В больших популяциях, в которых нет предпочтения в образовании супружеских пар по родственным, национальным, религиозным, социальным или другим признакам (такие популяции называются панмиктическими от слова панмиксия – случайное скрещивание) соотношение между частотами аллелей и генотипов соответствует закону Харди-Вайнберга, независимо открытым этими двумя учеными в 1908 году.  Для моногенных признаков он звучит таким  образом: если частоты аллелей А и а равны p и q, тогда частоты гомозигот  АА и аа будут равны p2 и q2, а гетерозигот Аа – 2pq соответственно.

При отборе, направленном против определенного генотипического класса, мутациях или инбридинге, который возникает при близкородственных браках и в небольших географически изолированных популяциях, так называемых генетических изолятах, эти соотношения нарушаются. К генетической изолированности могут приводить не только географические, но также национальные, социальные, религиозные и другие барьеры.  Мутации, возникающие у членов изолированных замкнутых сообществ, получают более  широкое распространение в генетических изолятах. Это явление называется эффектом основателя. Изменение частот аллелей в ряду поколений может произойти в силу случайной выборки особей, давших начало популяции или какой-то ее части. Такое явление называется дрейфом генов. Эффект  основателя является одной из форм дрейфа генов. Миграции особей также могут сопровождаться дрейфом генов.

Инбридинг способствует распространению в генетических изолятах  специфических мутаций, ассоциированных с редкими наследственными заболеваниями.  Частоты некоторых мутаций в таких популяциях могут возрастать по сравнению с общим уровнем в несколько, а иногда и в несколько десятков раз. Классическим примером, иллюстрирующим эти положения, является этническая группа  евреев восточно-европейского происхождения, так называемые евреи-ашкенази. В этой группе в десятки раз повышена частота таких редких лизосомных заболеваний, как болезнь Гоше, Тея-Сакса (амавротическая идиотия), Нимана-Пика, муколипидоз, с высокими частотами встречаются торсионная дистония, синдром Блума  (одна из генетических форм нанизма, сочетающегося с повышенной чувствительностью к солнечному облучению, телеангиэктазией, нарушением пигментации кожи и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям). Причем, повышение частот этих заболеваний, как правило,  происходит за счет широкого распространения специфических мутаций в соответствующих генах. Еще одним примером является аутосомно-доминантная форма болезни Паркинсона, обусловленная мутациями в гене лейцинбогатой киназы 2 – LRRK2. У европейских больных с семейными формами заболевания с частотой 6% встречается специфическая мутация в гене LRRK2 (G2019S), в то время  как у таких же больных, но евреев-ашкенази,  частота  этой мутации достигает 30-40%. Широкое распространение в этой этнической группе имеют определенные полиморфные мутации в двух генах, ассоциированных с раком молочной железы и яичников. Даже такое известное заболевание, как муковисцидоз, у евреев-ашкенази в значительной степени объясняется присутствием особой специфической мутации (W128X). Отметим, что в Израиле в комплексное обследование  беременных входит анализ гетерозиготного носительства мутаций в некоторых из генов, ответственных за перечисленные выше  заболевания.

Совершенно иной спектр наследственных заболеваний, встречающихся с повышенными частотами,  наблюдается у финнов, то есть в другой изолированной этнической группе. Специфические финские мутации найдены, по крайней мере, для 30 различных моногенных заболеваний. Частота врожденного нефроза у финнов достигает значения 1:8000. Около 1% коренного населения Финляндии являются гетерозиготными носителями мутации, которая обнаруживается в гомозиготном состоянии более чем у 90% больных диастрофической дисплазией – одной из форм скелетной дисплазии, характеризующейся тяжёлым сколиозом, двусторонней врождённой деформацией кистей и стоп, утолщением ушных раковин, преждевременной кальцификацией рёбрных хрящей, наличием, в большинстве случаев, расщелины твёрдого нёба. С повышенной частотой среди финнов встречаются две формы наследственной офтальмопатии, каждая из которых обусловлена специфической мутацией. Это  складчатая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки глаза, а также  плоская  роговица глаза II-го типа, при которой наблюдается  помутнение роговицы и корнеальной паренхимы, уже в раннем детском возрасте формируются старческие бляшки диска зрительного нерва или стекловидной пластинки, при этом  уровень гиперметропии достигает или даже превышает +10D. С повышенными частотами в финских популяциях встречаются  инфантильный цероидный липофусциноз, семейный амилоидоз, одна из генетических форм прогрессирующей миоклонической эпилепсии (Унверрихта-Лундборга).  Примеры подобных генетических изолятов не являются единичными.

В общем случае распространенность различных мутаций в популяциях зависит от двух сил, действующих в разных направлениях, – частоты возникновения мутаций и негативного или позитивного отбора по отношению к их носителям. Так например, мутация, оказывающая негативный эффект на жизнеспособность в гомозиготном состоянии, может получить широкое распространение в популяции, если в гетерозиготном состоянии  она дает какие-то преимущества. Классическим примером является мутация в гене β-глобина, которая в гомозиготном состоянии приводит к серповидно-клеточной анемии. Мутантный гемоглобин имеет пониженную растворимость и повышенную способность к полимеризации, в результате чего эритроциты больных принимают серповидную форму. Такие эритроциты теряют пластичность, закупоривают мелкие сосуды и гемолизируются. Затем развиваются очаги ишемии и инфаркты во внутренних органах, спинном и головном мозге. Заболевание часто встречается в Центральной Африке, Индии, странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, в том числе Азербайджане, Узбекистане и Армении. Оказалось, что в тех же регионах мира распространен малярийный плазмодий, вызывающий тяжелое инфекционное заболевание – малярию. Гетерозигтные  носители мутаций в гене β-глобина обладают повышенной устойчивостью к малярии. Частоты  гетерозиготного носительства мутации  в гене β-глобина в этих популяциях достигают 5-8%.

Совокупность перечисленных выше факторов приводит к полиморфизму популяций, то есть устойчивому сосуществованию в пределах одной популяции нескольких генетических форм, при этом разные популяции могут различаться по уровням или частотам полиморфизма. Важной характеристикой особи с определенным генотипом является ее приспособленность (W), то есть вероятность дожить до репродуктивного возраста и оставить потомство. Общая приспособленность популяции является средней величиной из приспособленностей всех особей, а ее нормированное отклонение от максимально возможного значения – (Wmax – W)/Wmax – определяет генетический груз популяции, который является усредненной мерой распространенности в популяции мутаций, снижающих приспособленность особей. Он определяет долю в общей популяции гомозиготных и гетерозиготных носителей мутаций, обладающих негативным влиянием на жизнеспособность. Природные популяции растений и животных, также как человека, отягощены различными мутациями. Применительно к человеку генетический груз определяет распространенность в различных популяциях мутаций, ассоциированных с наследственной патологией. Доминантные мутации проявляются постоянно, часть рецессивных мутаций  выявляется у редких гомозигот, но основная доля генетического груза подобно айсбергу скрыта в генофонде популяции в гетерозиготном состоянии. По мнению выдающегося русского генетика С. С. Четверикова мутации в природных популяциях составляют эволюционный резерв вида. Это направление популяционной генетики интенсивно  развивалось в нашей стране в первой половине и середине прошлого века в работах Г. Меллера, Н. П. Дубинина, а затем Р. Л. Берг, М. Д. Голубовского и др. Оказалось, что концентрация различных мутаций в популяциях, включая те, которые приводят к летальному эффекту в гомозиготном состояним, достигает нескольких десятков процентов, причем состав этих мутаций постоянно меняется, и в разные годы широкое распространение получают различные специфические мутации.

В заключение подчеркнем, что популяционно-генетические исследования имеют первостепенное значение  для проведения эпидемиологических исследований с целью правильной организации медико-генетического консультирования населения и профилактики наследственной патологии.