Типы  наследования признаков

Типы  наследования признаков

Законы Менделя и хромосомная теория наследственности явились основой для изучения типов наследования признаков и проведения генеалогического анализа, то есть анализа родословных. Подчеркнем еще раз, что также как раньше мы будем говорить о наследовании моногенных или как их еще иногда называют менделирующих признаков, то есть таких признаков, проявления которых зависят от различных состояний одного гена. Такие признаки относятся к качественным, они существует в виде альтернативных состояний, при этом переходные формы отсутствуют. Это справедливо даже для таких случаев, когда доминирование одного признака над другим не является полным.

Характер наследования моногенных признаков зависит от двух обстоятельств: (1) является признак доминантным или рецессивным и (2) находится ли соответствующий ген в аутосоме или в половой хромосоме. В соответствии с этим выделяют аутосомно-доминантный тип наследования, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом, который, в свою очередь, также может быть доминантным или рецессивным. При неполном доминировании расщепления по фенотипу и по генотипу полностью совпадают. Болезни, обусловленные мутациями в митохондриальной ДНК, также имеют свои особенности наследования.

Если речь идет об экспериментальных животных, то для изучения наследования используют моногибридные скрещивания и на протяжении последующих поколений проводят количественную оценку потомков, различающихся по исследуемому признаку. Скрещивания между гибридами первого поколения и родительскими формами  (Аа  х  АА  и Аа   х   аа) называются возвратными, если при этом  родительская форма относится к классу рецессивных гомозигот, скрещивание называется  анализирующим.

При аутосомно-доминантном типе наследования при скрещивании гомозиготных алтернативных особей признак проявляется в каждом поколении вне зависимости от пола у всех  потомков в F1 и в 75%  случаев – в F2. Особи с доминантным признаком могут быть как гомозиготными (АА), так и гетерозиготными (Аа) носителями доминантного аллеля. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести анализирующее скрещивание такой особи с рецессивной гомозиготой. Если исследуемая особь является доминантной гомозиготой, то все потомки от этого скрещивания будут иметь доминантный признак, и при этом  будут гетерозиготами (Аа). Во втором случае в потомстве с равной вероятностью будут наблюдаться особи как с доминантным (Аа), так и с рецессивным (аа) признаком.

Мы уже говорили, что методы гибридологического анализа для человека не применимы. Определения типа наследования может проводиться только на основе анализа родословных. В некоторых случаях аутосомно-доминантное заболевание присутствует у одного из родителей больного. При этом вне зависимости от пола вероятность проявления признака в потомстве гетерозиготного носителя доминантной мутации составляет 50%, а гомозиготного – 100%. Но чаще всего (до 90% случаев) доминантные заболевания являются результатом мутации de novo. В этом случае они выглядят как спорадические заболевания.

При аутосомно-рецессивном типе наследования признак у гибридов первого поколения будет отсутствовать, однако в F2 вероятность рождения  особей с рецессивным признаком составит 25% вне зависимости от их пола. При проведении анализирующего скрещивания рецессивный признак, также как и доминантный, будет наблюдаться у половины потомков. Особи с рецессивным признаком являются гомозиготными носителями рецессивного аллеля (аа). Чаще всего они появляются в потомстве гетерозиготных родителей, которые сами не имеют рецессивного признака, но являются гетерозиготными носителями мутации. Таких родителей называют облигатными гетерозиготами. Вероятность рождения больного ребенка у облигатных гетерозигот по закону Менделя составляет 25%.  Если речь идет об аутосомно-рецессивном заболевании, то родители больного ребенка, как правило, здоровы, но они могут иметь нескольких больных детей. Дети с аутосомно-рецессивным заболеванием часто рождаются в родственных бракам, причем  вероятность рождения больного ребенка возрастает с увеличением степени родства между  родителями. Аутосомно-рецессивные мутации могут накапливаться в популяции, так как гетерозиготные носители не подвержены давлению отбора. Если родители больного ребенка не состоят в родстве, то чаще всего они несут разные мутации в одном и том же гене, а их больные дети наследуют каждую из этих мутаций, то есть являются компаунд-гетерозиготами. Аутосомно-рецессивный тип наследования характерен для большинства наследственных ферментопатий.

Особенности наследования признаков, определяемых генами, локализованными в половых хромосомах, объясняются тем, что в Y-хромосоме генов немного и практически нет гомологов генов X-хромосомы. В результате рецессивные аллели большинства генов X-хромосомы проявляются у особей мужского пола. Такое состояние рецессивного аллеля, когда у него отсутствует гомолог – (а/-), называется  гемизиготным. Заметим, что этот термин относится не только к генам, локализованным в половых хромосомах, но и к аутосомным генам в тех случаях, когда область локализации этого гена в одной из гомологичных хромосом делетирована, то есть отсутствует.

При Х-сцепленном наследовании будут наблюдаться фенотипические различия в потомстве в зависимости от направления скрещивания, то есть в зависимости от присутствия в родительском поколении признака у матери или отца. Если признак доминантный и присутствует у гомозиготной матери, то в F1 все особи независимо от пола будут иметь этот признак, а в F2 будет наблюдаться расщепление 3:1, при этом признак будет отсутствовать только у половины особей мужского пола. В потомстве  гетерозиготной матери  вероятность рождения особей с доминантным признаком составит 50% независимо от пола. Если же доминантный признак в родительском поколении будет у отца, то в первом поколении  этот признак будет присутствовать только у дочерей, а во втором – как у дочерей, так и у сыновей с вероятностью 50%.

При рецессивном сцепленном с полом типе наследования признак чаще всего будет выявляться у особей мужского типа, и будет наблюдаться передача признака от «деда» к «внуку». Никогда не будет наблюдаться передача заболевания от отца к сыну, так как сын не наследует Х-хромосому отца, она всегда материнского происхождения. В большинстве случаев особи мужского пола с рецессивным сцепленным с полом признаком с вероятностью 50% будут появляться в потомстве гетерозиготных матерей, не имеющих этого признака. Все потомки первого поколения у отца с рецессивным признаком не будут иметь этого признаки, однако половина его дочерей будут нести мутацию в гетерозиготном состоянии, и вероятность рождения у них особей мужского пола с рецессивным признаком, как мы уже говорили раньше, составит 50%. Тип наследования признаков, определяемых генами Y-хромосомы, называется голандрическим и для него характерна передача признака от отца к сыну.

В последние десятилетия накопилось много фактов, свидетельствующих о наличии  большого числа отклонений от менделеевских типов наследования. К неменделирующим заболеваниям с нетрадиционным типом наследования, относятся митохондриальные болезни,  однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, а также  болезни экспансии, обусловленные присутствием динамических мутаций. Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования называют материнским.  Мужские половые клетки, хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающие их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина  передает свой генетический материал не только через хромосомы,  но и с  митохондриальной  ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам. В дальнейшем мы более подробно обсудим все типы наследования на примере различных болезней человека.

Подчеркнем еще раз, что рассмотренные выше закономерности наследования справедливы для моногенных признаков. В каталоге генов человека и генетических болезней, который на протяжении нескольких последних десятилетий составлялся при непосредственном  участии и под руководством выдающегося медицинского генетика современности Виктора А. МакКьюзика (McKusick V. A.  Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorder. –2006. — http://www.ncbi.nlm.nih.gov /OMIM/), представлено описание более 16000 генов, ответственных за фенотипические моногенные признаки. Примерно для 11000 из них установлен тип наследования, картировано более 8000 генов человека. Около 4500 генов связано с различными моногенными заболеваниями. Примерно для 4000 моногенных болезней установлен тип наследования. Количество аутосомных заболеваний превышает 3500, причем число доминантных и рецессивных заболеваний примерно одинаково, хотя доминантных все-таки несколько больше. Более 300 болезней наследуется по Х-сцепленному типу, всего несколько (не более 10) – по Y-сцепленому и немногим более 20 заболеваний обусловлены мутациями в митохондриальных генах.

В некоторых случаях ни один из родителей не является носителем мутации, присутствующей у их ребенка. Мы уже писали о том, что мутации в определенном гене могут возникнуть de novo в период гаметогенеза в одной из половых клеток родителей. Некоторые аутосомно-доминантные заболевания целиком обусловлены мутациями, возникшими  de novo. К их числу относится ахондроплазия, при которой у большинства больных обнаруживается специфическая мутация в гене рецептора 3 фибробластных факторов роста (Fgf). Практически во всех случаях возникают de novo замены одной из гомологичных аминокислот  (пролина) в генах трех Fgf-рецепторов, идентифицируемые у больных с различными наследственными формами краниосиностозов (неправильным зарастанием швов черепа у ребенка). Частоты возникновения этих мутаций на три порядка превышают норму. Места возникновения этих специфических мутаций относятся к числу наиболее мутабильных в геноме человека или, как говорят, являются «горячими точками» мутагенеза, причем причины этой высоко специфической нестабильности до сих пор неизвестны.

Повышены частоты возникновения мутаций в генах миодистрофии Дюшенна и гемофилии А. Почти у 40-45%  больных с этими Х-сцепленными заболеваниями присутствуют  мутации de novo. При медико-генетическом консультировании таких больных очень важно определить, унаследовал ли больной мутацию от своей гетерозиготной матери или она возникла  de novo. В  первом случае в такой семье при повторных беременностях необходимо проводить определенные профилактические мероприятия, направленные на предотвращение рождения больного ребенка. Во втором случае риск повторного рождения больного ребенка в данной семье не превышает общепопуляционного значения, и эта семья не нуждается в профилактических мероприятиях. В дальнейшем мы обсудим эту ситуацию более подробно.

В генетическом контроле подавляющего большинства признаков организма может участвовать более одного гена. В этом случае говорят о полигенном наследовании. Иногда количество этих генов может достигать десятков или даже сотен. Полигенное наследование характерно, в частности, для количественных признаков, показатели которых можно измерить, таких как рост, вес, продолжительность жизни, многие продуктивные свойства сельскохозяйственных растений и животных. Изменчивость по фенотипическим проявлениям таких признаков в популяциях соответствует нормальному распределению – рис. 12.

 

 

Рисунок 12. Пример нормального распределения

К классу полигенно наследуемых признаков относятся многие широко распространенные болезни человека –  атеросклероз, гипертензия, сахарный диабет, язвенная болезнь, бронхиальная астма  и многие другие мультифакториальные заболевания. Для изучения наследования количественных и других полигенных признаков используют статистические методы, разработанные в первой половине прошлого века Фишером.