АНТИБИОТИКИ

АНТИБИОТИКИ — I

(пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, макролиды).

Разумное применение антибиотиков в педиатрии – одно из приоритетных направлений последнего десятилетия.

Не так давно учеными были проведены два исследования, изучавшие изменения в назначении антибиотиков у детей.

Отмечается поразительное снижение количества назначений пероральных антибиотиков у детей до 15 лет и значительно снизилось суммарное назначение антибиотиков.

Самое большое снижение в назначениях антибиотиков при визите к педиатру наблюдалось по поводу инфекций верхних дыхательных путей.

 

Александр Флеминг (1929 г.) открыл структуру пенициллина – одну из форм нотатум Penicillium.

Эрнст Чейн и Говард Флори (1938 г.) получили пенициллин в чистом виде и доказали свою эффективность в качестве антибиотика, который в 1941 г. был введен в медицинскую практику.

 

 

К выбору антибиотика для ребенка, кроме учета антимикробной активности, предъявляется ряд особых требований:

  1. высокая степень безопасности;
  2. системность действия, так как нередко тяжелая инфекция у ребенка, особенно первых месяцев жизни, приводит к развитию менингита и/или сепсиса;
  3. минимальное воздействие на нормальный биоценоз слизистых, прежде всего ЖКТ;
  4. четкое знание антимикробного спектра и фармакодинамики препарата.

 

b — лактамные АБ

  1. Пенициллины
  2. Цефалоспорины
  3. Карбапенемы (имипенем, меропенем)
  4. Монобактамы (азтреонам)

 

Механизм действия пенициллинов 

Многие АБ являются селективными ингибиторами синтеза пептидогликана. Это гигантская молекула охватывает всю клетку микроба и является основой его клеточной стенки.

Мишенями действия пенициллинов являются белки клеточной стенки микроба – эндопептидаза и глюкозидаза, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана

Связывание ферментов с антибиотиками сопровождается образованием брешей в мукопептидной оболочке, ч/з которые в клетку поступают молекулы АБ. Поврежденные мукопептиды разрушаются энзимами, что приводит к образованию протопластов (клеток, лишенных оболочек) или сферопластов (клеток с дефектной оболочкой). В результате происходит расщепление b-лактамного кольца, что приводит к классическому бактериоцидному эффекту

Другие механизмы действия АБ 

 

Классификация пенициллинов 1 генерация:

  1. Природные пенициллины (на Гр «+» флору)

ОБЩИЕ СВОЙСТВА ПЕНИЦИЛЛИНОВ

  1. Мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки, гонококки и др.)
  2. Хорошее распределение в организме больного, выведение через почки.
  3. Низкая токсичность.
  4. Широкий диапазон дозировок.
  5. Высокая аллергогенность и перекрестная аллергия между пенициллинами и частично, с цефалоспоринами.

Бензилпенициллин и бициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально (В/М).

Бензилпенициллин быстро всасывается при внутримышечном введении, пик концентрации в крови развивается через 15-30 мин. Продолжительность действия 3-4 час. Уровень концентрации препарата находится в зависимости от состояния функции печени и почек. При нарушении функции почек показатель Т1/2 достигает 6-10 час., а одновременно с нарушением функции почек и печени Т 1/2 увеличивается до 16-30 час.

Выводится с мочой в биологически активной форме (50-70%) и в виде метаболитов. В значительных количествах БП экскретируется с желчью с концентрацией в ней в 3-5 раз выше, чем в крови. Небольшие количества могут выделяться с молоком, потом, слюной.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается.

Бициллины медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие, по сравнению с бензилпенициллином, концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие («депо-пенициллины»). Терапевтические концентрации в крови сохраняются в течение 2-4 недель.

Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди большинство штаммов стафилококков (60-90%). Она связана с продукцией b-лактамаз.

Пенициллины занимают первое место среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения в клинической практике.

Показания к применению природных пенициллинов

Инфекции:

  • вызванные Str. pyogenes, и их последствия: тонзилофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма
  • вызванные Str. Pneumoniae: внебольничная («домашняя») пневмония, менингит, сепсис

 

  1. Инфекции, вызванные другими стрептококками (инфекционный эндокардит (в комбинации с гентамицином или стрептомицином)
  2. Сифилис
  3. Газовая гангрена
  4. Актиномикоз

 

  • Большие дозы бензилпенициллина (18-30 млн ЕД в сутки) применяют для лечения тяжелых инфекций: менингит, инфекционный эндокардит, газовая гангрена.
  • Средние дозы (8-12 млн ЕД в сутки) применяют при лечении аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванных стрептококком группы А, а также в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококковой инфекции.
  • Малые дозы (2-6 млн ЕД в сутки) применяют при лечении пневмококковой пневмонии.

 

Какие пенициллины наиболее часто применяются в амбулаторной педиатрической практике?

 

 Феноксиметилпенициллин (ОСПЕН)

Кислотоустойчив, не разрушается соляной кислотой желудка и может назначаться внутрь. Прием пищи не влияет на всасываемость препарата.

Часто применяется у детей при легких инфекциях верхних дыхательных путей (стрептококковая ангина), а также при инфекции полости рта и мягких тканей.

Оспен по сравнению с ФМП еще более стабилен в ЖКТ, быстрее всасывается и лучше переносится.

Дозировка:

  • дети до 10 лет — 50-100 тыс.ед. сутки
  • дети старше 10 лет и взрослые — 3 млн. ЕД/сутки в 3-4 приема.

 

РЕТАРПЕН (бензатин-бензилпенициллин)

Новый депо-пенициллин обладающий наибольшей продолжительностью действия (около 28 суток);

Рекомендован ВОЗ и МЗ РФ как основной препарат

  1. для лечения и профилактики сифилиса
  2. в качестве монотерапии для сезонной профилактики ревматизма (2,4 млн. ЕД в/м каждые 4 недели);
  3. лечения скарлатины и рожи.

 

Нежелательные реакции природных пенициллинов:

  1. Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина).
  2. ЦНС: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень больших доз бензилпенициллина).
  3. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при использовании ампициллина и защищенных пенициллинов).
  4. Нарушения электролитного баланса: гипернатриемия (чаще при применении карбенициллина, которая может сопровождаться повышением АД и появлением или усилением отеков у пациентов с сердечной недостаточностью.
  5. Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении, флебит при в/в введении (чаще при использовании карбенициллина).
  6. Печень: повышение активности трансаминаз, может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в дозах более 6 г/сут.
  7. Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидо- и ингибиторозащищенных пенициллинов)
  8. Сосудистые осложнения (чаще вызывают бициллины):
    • синдром Онэ — ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию;
    • синдром Николау — эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену.

 

 

В России основным препаратом этой группы является Оксациллин

Единственным преимуществом является его стабильность в отношении b-лактамаз стафилококков. В связи с чем, полусинтетические пенициллины считаются в настоящее время препаратами выбора при лечении стафилококковой инфекции (антистафилококковые).

 АМПИЦИЛЛИН

 

Отличия от пенициллина. Высокоактивен в отношении:

  1. Энтерококков (частые возбудители хронических инфекций МВП и септического эндокардита)
  2. Гр « – » бактерий, главным образом кишечной группы: кишечной палочки (coli) – наиболее частый возбудитель инфекций МВП, в т.ч. пиелонефрита.
  3. Протея, сальмонелл, шигелл
  4. Гемофильной палочки

Не действует на синегнойную палочку.

Только 7,5 % принятого внутрь ампициллина попадают в бронхи и слизистую оболочку носа.

 

Побочные эффекты:

  1. Ампициллиновая сыпь (5-10%) не связанная с аллергией на пенициллины. Имеет макулопапулезный характер, не сопровождается зудом и может пройти без отмены препарата.

Наблюдается в 90%-100 % случаев при лечении инфекционного мононуклеоза (одна из разновидностей ангин).

Подобные реакции могут возникнуть на 1-5-8-10 и 12 день, даже если к этому моменту ампициллин был уже отменен. Это происходит из-за того, что продукты распада ампициллина обладают патологической активностью.

  1. Дисбактериоз и диспепсии (боли в животе, поносы, не усвоение пищи и др.).

АМОКСИЦИЛЛИН

(производное ампициллина с улучшенной фармакокинетикой)

Преимущества перед ампициллином:

  1. Наилучшее всасывание в ЖКТ (75% и более) – в 2,5 раза лучше ампициллина. Биодоступность (95%) и не зависит от приема пищи
  2. Наиболее высокую степень всасывания (93%) имеют специальные растворимые таблетки (Флемоксин солютаб).
  3. Более высокие концентрации в крови, моче, мокроте.
  4. Лучше переносится и реже вызывает диарею.
  5. В настоящее время считается оптимальным средством в детской амбулаторной практике при лечении
    • инфекций ЛОР-органов (синуситы, средний отит),
    • инфекций верхних дыхательных путей,
    • острых инфекций почек и мочевыделительной системы (пиелонефрит, цистит, простатит),
    • иррадикации H. рylori.

 

  1. Полусинтетические пенициллины 4 генерация:

Антисинегнойные пенициллины

  1. Являются средствами выбора при выявлении синегнойной палочки, а также в случае тяжелых инфекций мочевыделительной системы, брюшной полости и малого таза, желчных путей.
  2. Не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно быстрое развитие устойчивости микроорганизмов в процессе лечения.
  3. Используют обычно в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами.

Комбинированные пенициллины

 

Широкого спектра: Ампиокс (ампициллин + оксациллин)

В связи с широким распространением резистентных к антибиотикам микробов, вызванных продукцией ими особых ферментов – b-лактамаз, были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, получивших название «ингибиторы b-лактамаз».

 

Защищенные пенициллины (с ингибиторами b -лактамаз):

Уназин (Ампициллин + сульбактам);

Амоксиклав (Амоксициллин + клавулановая кислота)

Тиментин (тикарциллин + клавулановая к-та)

Применение:

  1. Лечение инфекций различных локализацией при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих b-лактамазы (ЛОР, дыхательные пути, мочевыделительная система, кожа и мягкие ткани, брюшная полость и малый таз).
  2. Внутрибольничная инфекция на фоне снижения иммунитета.

Амоксиклав 

Применяется в детской амбулаторной практике при лечении ЛОР-инфекции (синуситы, средний отит, тонзиллит), инфекциях дыхательных путей (бронхитах, пневмонии), инфекции мочевого тракта, гинекологической инфекции, инфекции кожи и мягких тканей.

Прием пищи не влияет на всасываемость препарата. Прием одновременно с пищей может уменьшить явления диспепсии.

Не рекомендуется применение в I триместре беременности.

Дети: таблетки и сироп по 20-40 мг/кг 3 раза в сутки.

 

Взаимодействия пенициллинов

 

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Это один из наиболее обширных и высокоэффективных классов современных антибиотиков с низкой токсичностью, полученных на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты

Открытие цефалоспоринов (1945 г.), профессор Giuseppi Brotzu (Сардиния) выделил из культуры гриба Cephalosporium acremonium

В 70-х годах были синтезированы первые цефалоспорины с высокой биодоступностью и стало возможным использование их внутрь. Сейчас в мире насчитывается около 70 различных цефалоспориновых антибиотиков.

По способу применения ЦФ делятся:

  • оральные
  • парентеральные

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

 

 

Из парентеральных препаратов 1-го поколения в педиатрии в основном используются: Цефалотин и Цефазолин, которые продемонстрировали высокую безопасность, хорошо проникают через ГЭБ и используются в лечении стафилококковых (внебольничных) и стрептококковых менингитах у детей первых месяцев жизни.

 

 

 

 

 Цефотаксим (зиннат, клафоран)

Из препаратов 2-го поколения наиболее оптимально требованиям педиатрии отвечает парентеральный – Цефотаксим (клафоран), так как антимикробный спектр охватывает почти всех возбудителей тяжелых внебольничных детских инфекционных заболеваний.

 

Клафоран (2п), а также Цефтазидим (3п) проникают ГЭБ и обладают системным действием в условиях воспаления мозговых оболочек.

Но они отрицательно влияют на биоценоз и поэтому их применение может сопровождаться развитием диареи.

 

Критериям выбора соответствуют в основном только два – Цефтриаксон (роцефин) – однократно в сутки и Цефоперазон (цефобид) – не менее 2 раз в сутки

 

 

4 поколениевысокая активность против Гр «+» и Гр «-» анаэробов, спектр 2 и 3 групп: Цефепим (Максипим, Максицеф)

Выводятся из организма двумя путями: с мочой и с желчью. Это делает их высокоэффективными при инфекции ЖКТ и желчных путей, органов брюшной полости. Эти препараты практически лишены гепатотоксического эффекта и поэтому более безопасны при применении у больных детей с нарушением функции печени и у новорожденных детей, недоношенных первых трех месяцев жизни.

Парентеральные цефалоспорины 3-го и особенно, 4-го поколений применяются в педиатрии пока ограниченно, в основном в стационаре, так как они показаны главным образом при тяжелой гнойно-воспалительной патологии, в первую очередь, при нозокомиальной инфекции.

 

Карбапенемы

Комбинированный препарат «ТИЕНАМ»: Имипенем + циластатин (ингибитор дипептидазы)

Показания:

Дети: В/в инфузия 60 –100 мг/кг/сут, дозу разделяют на 4 введения

  1. инфекции, вызванные Гр «-» бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам, например:
  • инфекции брюшной полости, включая осложненный аппендицит и перитонит у детей и взрослых (в/в по 20 мг/кг каждые 8 ч)
  • сепсис, вызванный Гр «-» бактериями у лиц с иммунодефицитом.
  1. Менингит у детей > 3 мес., вызванный Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (по 40 мг/кг каждые 8 ч новорожденным по 15-20 мг/кг в сутки.
  2. Смешанные инфекции.

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими b -лактамами ввиду их антагонизма.

 Монобактамы (азтреонам, азактам)

  • целенаправленное действие против Грамм (-) аэробов
  • высокая активность в отношении устойчивых возбудителей
  • безопасность применения (хорошая альтернатива аминогликозидам)
  • используется больных с аллергией на пенициллины и цефалоспорины тсутствие перекрестной аллергии на b-лактамные антибиотики

Показания (применяются в случаях устойчивости к пенициллинам и цефалоспоринам по 30 мг/кг 2 раза в сутки в течение 1 нед.)

  1. Инфекции кожи и подкожной клетчатки
  2. Инфекции мочевых путей,
  3. Инфекции органов брюшной полости и малого таза
  4. Сепсис и др. инфекции, вызванные энтеробактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.
  5. Дети: Муковисцидоз: в/м и в/в 50 мг/кг 3-4 раза в сутки (до 200мг/кг/сут или 6-8г/сут.).

 

МАКРОЛИДЫ

Общие свойства макролидов

  1. Бактериостатическое действие.
  2. Преимущественная активность против Гр «+» кокков.
  3. Активность против не бактериальных возбудителей (микоплазмы, хламидии, спирохеты).
  4. Очень низкая токсичность.
  5. Отсутствие перекрестной аллергии с b-лактамными антибиотиками.

 

Природные (1 поколение):

Эритромицин

Олеандомицин (применяется в комбинации с Тетрациклином — Олететрин)

 

ЭРИТРОМИЦИН 

  1. Кислотонеустойчив. Для улучшения биодоступности применяют гранулы с кишечнорастворимым покрытием и ректальные свечи (биодоступность увеличивается в 2 раза).
  2. Пероральные лекформы, устойчивые в кислой среде (эритромицина-эстолат, лактобионат, пропионат, стеарат).
  3. Препарат необходимо применять 4 раза в сутки.
  4. Целесообразно назначать при острых инфекциях (курс лечения 7-10 дней).

Применение:

Как препарат выбора или альтернативу пенициллинам при аллергии к ним:

  • Острые гнойно-воспалительные процессы в стоматологии (периоститы, остеомиелиты, абсцедирующий пародонтит и др.) и дерматологии
  • Тонзилофарингит, бронхит и пневмония.
  • Хламидиоз
  • Дифтерия, коклюш, скарлатина.

 

Полусинтетические (2 поколение).

При выборе макролидов, особенно у детей раннего возраста, предпочтение отдается полусинтетическим препаратам. При их применении значительно реже развиваются нежелательные и побочные эффекты.

АЗИТРОМИЦИН (Сумамед)

  1. Хорошо всасывается в ЖКТ и по спектру активности близок к эритромицину. Концентрация в тканях в десятки раз выше, чем в крови.
  2. Способен накапливаться в лейкоцитах и транспортироваться с ними в очаги воспаления.
  3. За счет длительного Т ½ возможно назначение 1 раз в сутки: эффект сохраняется в течение 5 сут после отмены.
  4. Хорошая переносимость и возможность применения у беременных.

При хламидиозе наиболее приемлемыми с фармакоэкономической точки зрения является однократный прием 1 г азитромицина, вместо недельного курса лечения доксициклином.

В 1995 году азитромицин был одобрен для применения у детей при остром среднем отите в виде оральной суспензии азитромицина для использования как в режиме 3 дневного применения, так и в режиме однократного приема (2002). В последнем режиме реже возникают побочные явления.

 Кларитромицин (Клацид)

 

«Пилобакт» кларитромицин + омепразол + тинидазол

Комплексный препарат для системного применения в лечении язвенной болезни желудка.

МИДЕКАМИЦИН (Макропен)

 

СПИРАМИЦИН (Ровамицин)

 

РОКСИТРОМИЦИН (Рулид) Табл. 150 мг

  1. Антибиотик для приема внутрь. Устойчивее других макролидов в кислой среде желудка. Период полувыведения 12 часов, поэтому применяется 1-2 раза в день
  2. Хорошо проникает в различные органы и ткани, особенно легкие, бронхи, небные миндалины, аденоиды, носовые полипы, а также органы малого таза и простату.
  3. Эффективность достигает 92 %.
  4. Усиливает периферическое (сосудосуживающее) токсическое действие препаратов спорыньи, с развитием эрготизма

 

Таблетки, покрытые оболочкой «Роксигексал», в т.ч для детей по 50 мг

 

 – Частота нежелательных реакций среди макролидов

 

 

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ.

Для выполнения и обеспечения последующих принципов необходим быстро и точно поставленный диагноз с выяснением:

  • локализации воспалительного процесса;
  • предполагаемого возбудителя (последующее его выделение и идентификация);
  • прогнозируемая чувствительность и изучение ее антибиотикограммы.

 

  1. Выбор оптимального, наиболее активного препарата:

а) специфичность в отношении предполагаемого возбудителя (выбор препарата по спектру и результатам индивидуальной чувствительности). Предпочтительны АБ с узким спектром действия.

б) учет особенностей фармакокинетики выбранного АБ;

в) учет особенностей больного:

  • возраст, масса тела;
  • аллергологический анамнез;
  • функции печени и почек;
  • беременность, кормление грудью;
  • сопутствующая патология;
  • прием других лекарственных препаратов.

 

  1. Выбор оптимальной дозы и режима дозирования

(путь введения, кратность) с учетом фармакокинетических особенностей препарата (метаболизм, распределение в организме и связывание с белками, экскреция), т.е., проведение фармакокинетического мониторинга.

 

  1. Эффективность назначенного препарата следует оценивать в течение 3-5 дней.

При отсутствии эффекта от применения АБ следует решить вопросы:

а) есть ли бактериальная инфекция;

б) правильно ли выбран препарат;

в) не присоединилась ли суперинфекция;

г) не сформировался ли абсцесс, нет ли инороднего тела;

д) не вызвана ли лихорадка самим антибиотиком.

  1. Продолжительное — курсовое применение АБ

Учитывать выздоровление не только по клиническим, но и по бактериологическим данным. Последние имеют первостепенное значение при лечении инфекций ВП, протозойных инфекциях и паразитарных инвазиях.

 

  1. Противорецидивное лечение

Обязательно для туберкулеза, сифилиса, ревматизма, гонореи (уретрит, простатит), хронического пиэлонефрита, остеомиелита и др., с учетом их обострения.

 

  1. Комбинирование с другими АБ и антимикробными средствами разных групп с целью:
  • усиления антибактериального эффекта;
  • улучшения их фармакокинетики;
  • снижения частоты побочных явлений.

В комбинациях предусматривается:

  • снижение дозировок входящих компонентов;
  • наличие или сочетание у них бактериоцидного и бактериостатического действия;
  • отсутствие возможности суммирования отрицательных проявлений;
  • физико-химическая совместимость и т.д.

 

  1. Комплексное лечение

Небходимо для более быстрого (по возможности) и полного лечения и ликвидации инфекционного заболевания,т.е., предусмотреть возможность совместного применения других фармакологических групп препаратов (иммуностимуляторы, противовоспалительные и жаропонижающие, витаминные и гормональные препараты, сыворотки и вакцины, диуретики и др.) или других видов терапии (физиотерапия, ЛФК и массаж, фитотерапия и т.д.).