Диуретики

диуретики Диуретики

Диуретики, или мочегонные средства, — группа ЛС, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции в различных отделах почечных канальцев.

 

 

Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что проявляется в основном нежелательными эффектами при длительной терапии этими ЛС. Диуретики различаются по механизму и силе действия, способности изменять кислотно-щелочное состояние, по скорости наступления и продолжительности действия. Они являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения артериальной гипертонии, так как дают самостоятельный гипотензивный эффект и усиливают эффективность практически всех других гипотензивных средств. Способность диуретиков уменьшать отек легких и венозный застой делает их незаменимыми при лечении как острой, так и хронической сердечной недостаточности.

 

 

Диуретики традиционно классифицируют по различным характеристикам: химической характеристике, месту, силе и механизму действия.

 

Характеристика основных групп диуретиков

 

Традиционное название группыОсновные представителиОсновное место действияСила действияМеханизм действия
Петлевые диуретикиФуросемид, этакриновая к-та, буметанид, торсемид, пеританидВосходящая часть петли нефронаМощнаяИнгибиторы транспорта натрия, калия, хлора
Тиазидные и им подобныеГидрохлоротиазид, хлорталидон. клопамид, индапамидДистальный каналецУмереннаяИнгибиторы транспорта натрия и хлора
Ингибиторы карбоангидразыАцетазоламидПроксимальный каналецСлабаяИнгибитор карбоангидразы
Калийсберегающие диуретикиТриамтерен, амилоридКонечная часть проксимального канальца и собирательные трубочкиСлабаяБлокаторы натриевых каналов эпителия почек
Антагонисты альдостероновых рецепторовСпиронолактон, канренонТо жеСлабаяБлокатор альдостероновых рецепторов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Петлевые диуретики

 

 

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики

ЛС этой группы обладают способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибирование транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

 

 

Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфаниламидные ЛС, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Однократное применение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.

 

 

ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

 

Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.

 

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

 

Петлевые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. ЛС относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация ЛС ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия.

 

Тиазидные диуретики

 

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, бендрофлюметиазид, политиазид) и фталимидина (хлорталидон), второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид ) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при почечной недостаточности.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают секрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики вызывают слабую магнийурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция.

 

 

Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.

 

В отличие от тиазидных диуретиков первого поколения индапамид увеличивает скорость клубочковой фильтрации и оказывает антигипертензивное действие у больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек.

 

Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.

 

Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:

 

 

  1. блокада кальциевых каналов;

 

  1. стимуляция синтеза простагландина I 2 (простациклина), простагландина E 2 , обладающих вазодилатирующими свойствами;

 

  1. агонизм в отношении калиевых каналов.

 

 

При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие.

 

Ингибиторы карбоангидразы

 

В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. В России используется один препарат – ацетазоламид , являющийся сульфаниламидным производным. Он оказывает слабое диуретическое действие, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев.

 

 

 

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики

Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза.

 

Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его объема на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС.

 

Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

 

Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием.

 

Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его T 1/2 составляет 6-9 ч.

 

Спиронолактон

 

 

Фармакологическое действие — диуретическое, калийсберегающее, гипотензивное.

 

Конкурирует с альдостероном за места связывания на цитоплазматических белковых рецепторах, снижает синтез пермеаз в альдостерон-зависимом участке дистального отдела нефрона (собирательные трубочки и дистальные канальцы). Тормозит реабсорбцию ионов натрия через апикальную мембрану клеток почечного эпителия и повышает экскрецию с мочой ионов натрия, хлора и воды. Обладает калийсберегающим эффектом: ингибирует альдостерон-регулируемый обмен ионов натрия на ионы калия, понижает секрецию и выведение калия , магния , мочевины и увеличивает их концентрацию в крови. Усиливает экскрецию. Понижает кислотность мочи. Диуретический эффект проявляется на 2-5-й день и сохраняется в течение 2-3 дней после прекращения приема. Антигипертензивная активность обусловлена увеличением экскреции ионов натрия и уменьшением ОЦК и внеклеточной жидкости проявляется на 2-3-й неделе лечения. Повышает активность глюкуронилтрансферазы, увеличивает количество конъюгированного билирубина в моче, снижает опасность возникновения аритмий .

 

Фармакокинетика

 

При приеме внутрь полностью всасывается (биодоступность 100%). Быстро и интенсивно биотрансформируется в печени с образованием нескольких активных серусодержащих метаболитов, в т.ч. 7-альфа-тиометилспиронолактона, 6-бета-гидрокси-7-альфа-тиометилспиронолактона и основного — канренона. Почти полностью (98%) связывается с белками плазмы крови (канренон — примерно на 90%). Имеет очень маленький объем распределения — 0,05 л/кг, свидетельствующий о плохом проникновении в органы и ткани, хотя проходит через плацентарный барьер, а канренон — и в грудное молоко. При ежедневном приеме 100 мг в течение 15 дней C max достигается через 2,6 ч после очередного утреннего приема и составляет 80 нг/мл, C max канренона (181 нг/мл) регистрируется спустя 4,3 ч.

 

Выводится главным образом с мочой в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, частично экскретируется с желчью и калом. T 1/2 — 13-24 ч (метаболитов — 10-35 ч). При циррозе печени и сердечной недостаточности T 1/2 возрастает без признаков кумуляции, ее вероятность возрастает на фоне почечной недостаточности и гиперкалиемии.

 

 

5 правил назначения диуретиков при ХСН

 

  • Терапия начинается только при наличии симптомов НК
  • Назначение диуретиков должно происходить на фоне уже существующей терапии иАПФ и b–адреноблокаторами
  • Мочегонная терапия осуществляется только в ежедневном режиме. Прерывистые курсы мочегонной терапии приводят к гиперактивации нейрогормональных систем и росту уровня нейрогормонов
  • Назначение диуретиков идет «от слабейшего к сильнейшему»
  • При достижении клинического эффекта (уменьшение клинических проявлений НК, увеличение толерантности к физическим нагрузкам) начинается титрация

«на понижение»