Фармакокинетика

Фармакокинетика

 

 

Фармакокинетика –изучает «судьбу» ЛСтв в организме человека от момента их введения до обезвреживания и выведения.

От «kinesis» — движение. Движение лекарства в организме человека. Или, «что организм делает с лекарством».

Фармакодинамика, наоборот, изучает «что лекарство делает с организмом».

 

Лекарственное вещество, принятое перорально проходит в организме три фазы: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую. Во время первой фазы лекарство подвергается растворению, чтобы

оно могло пройти через биологические мембраны. Если лекарство назначается парентерально

(подкожно, внутримышечно или внутривенно), то фармацевтическая фаза отсутствует.

Вторая фаза, фармакокинетическая, включает в себя четыре основных процесса: всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Результатом фармакодинамической фазы является биологическое или физиологическое действие лекарственного средства.

Характеристика путей введения ЛС.

  1. К энтеральным путям введения относят пероральный, сублингвальный, буккальный, ректальный, в 12-перстную кишку через зонд.
  2. Парентеральные пути введения:

А. Иньекционные:п/к, в/м,  в/в, внутриартериальный, субарахноидальный, интракардиальный

Б. Неиньекционные: накожный,  ингаляционный, на слизистые оболочки (интраназальный, коньюнктивальный)

 

Путь введения

 

 

Достоинства

 

Недостатки

 

ЭНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ
Пероральный — наиболее удобно, экономично  —  — безопасно, б/б

—  не требуется медработник

 

 

 

— всасывание нестабильное и неполное: лекарство может быть плохо растворимо, медленно абсорбироваться, разрушаться ферментами ЖКТ; нек-е вообще не всасываются

— влияет прием пищи*(* f. e., пропранолол, метопролол, дифенин, спиронолактон в присутствии пищи всасываются быстрее, а дигоксин, фуросемид и аспирин – медленнее)

— Медленно развивается эффект (не при НП)

— Раздражает сл/о ЖКТ

— нельзя применять при рвоте

— нельзя использовать при бессознательном состоянии

—          лекарство обязательно проходит через систему v. porta, —> метаболизируется, это снижает активную концентрацию

 

Сублингвальный ближе к парентеральным путям по своим хар-кам— быстрое всасывание через слизистую оболочку полости рта

— концентрация лекарства выше, чем при приеме per os, т. к.

1) не метаболизируется в печени,

2) не разрушается секретами ЖКТ,

3) не связывается пищей

 

— нельзя назначать лекарства неприятного вкуса

— нельзя назначать лекарства, раздражающие слизистую оболочку

 

Аппликация на слизистую оболочку рта лекарственную форму, f. e., полимерную пленку — носитель с нитроглицерином наклеи-т на десны;

 

— используют при приеме пролонгированных форм, а также, возможно, как замена парентерального введения лекарств -//-То же
  Ректальный

в виде суппозиториев, клизм (50 мл), если оказывают раздражающее действие — со слизями

— можно применять у больных с рвотой

— можно применять при бессознательном состоянии

— можно применять при застойных состояниях ЖКТ, печени

— лекарство на 50% идет в обход печени (не метаболизируется в печени)

 

— негативная эмоциональная реакция, менее естественен

— всасывание нерегулярное и неполное (трудно дозировать)

— может быть раздражающее действие

— белки, жиры, полисахариды в толстом кишечнике не всасываются

 

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

Внутривенный

-быстрое развитие эффекта

-можно использовать при

бессозн. состоянии пациента

— 100% биодоступность

-сила действия ЛС в 2-3 раза выше, чем пер ос

-можно быстро изменять дозу

— не раздражает ЖКТ

 

— болезненность

— необходимо соблюдать асептику

— нужна помощь медперсонала

— предельная точность дозировки из-за возможности  передозировки

— могут развиться тромбозы, тромбоэмболии, флебиты

— Вич, гепатит В

— Более опасны в плане развития остр. аллергических реакций

 

 

Внутримышечный кровоток увеличивается при физических нагрузках, в мышцах верхних конечностей

он сильнее

 

— нет раздражения ЖКТ

— создает депо препаратов (f.e., пенициллинов, нейролептиков), —> — — пролонгирование эффекта

надежность

 

— болезненность

— невозможность использования самому (стерильность, мед персонал)

 

 

Подкожный

абсорбция быстрая

из водных ратворов,

медленная из нек.

Специальных

препаратов,

в основном на масле;

кроме того, п/к

препараты вводят в

виде нерастворимых

суспензий или путем

имплантации твердых

таблеток

 

 

— надежность

— возможность использования самому

 

 

-нельзя вводить большие объемы лекарств

-нельзя вводить раздражающие вещества

-при периферической циркуляторной недостаточности абсорбция медленная и скудная

-могут вызывать липоатрофию —> неустойчивая абсорбция (f.E., инсулин)

ингаляционный

1 газовые — средства для наркоза

2 аэрозольные — бета-2-миметики (частицы вещества, находящиеся в газе во взвешенном состоянии, жидкие или твердые)

3 порошки для ингаляции — натрия кромогликат газы быстро проникают в организм и выводятся

 

— можно использовать самому в большинстве случаев

— обеспечивают высокую концентрацию в бронхах

— минимальный системный эффект, хотя могут быть использованы для системного действия (эрготамин)

 

 

— нужна специальная аппаратура или портативные приборы

— Детям ингаляции делать сложно, т.к. они не могут координировать вдох и ингаляцию

— нельзя использовать при бронхообструкции, т. к. накапливается слизь

— иногда возможно поступление в ЖКТ и раздражение слизистой

 

местные аппликации

на кожу, глаз, анальный канал, влагалище

 

 

— высокая местная концентрация без значительного системного эффекта

— простота в использовании

 

— при повреждении тканей всасывание нарушается и возникает системное действие

 

 

Проникновение ЛС через биологические барьеры.

Барьеры: — Сл/о ЖКТ, ротовой полости и носоглотки, кожные покровы,

— Гематоэнцефалический барьер, плацентарный, эпителий  молочных желез, почечный

Любой барьер состоит из мембран входящих в него клеток. Принципиальное строение всех барьеров одинаковое.

Проникновение через мембрану зависит от водо – и жирорастворимости и ионизации ЛС.

  • Наиболее легко проникают через билипидный слой (а значит во все клетки и ч/з все барьеры) жирорастворимые вещества (этиловый спирт, ацетон).
  • Некрупные незаряженные водорастворимые молекулы (сахара) проникают в клетки ч/з поры.
  • Сильнополярные жиронерастворимые в/ва не проникают ч/з мембрану. Они не всасываются в ЖКТ, не проходят через гематоэнцефаличекский барьер, ч/з плаценту. Они могут проходить только через стенку сосудов, т.к. в капиллярах значительно больше диаметр пор.
  • Жизненно необходимые для клеток вещества попадают в клетку путем облегченного транспорта с помощью белков –переносчиков.
  • Пиноцитоз (образование вакуолей).

 

Виды транспорта веществ через мембрану

А. Пассивный – без затрат энергии (простая и облегченная диффузия)

Б. Активный – с затратами энергии АТФ  (транспорт с помощью белков- переносчиков, пиноцитоз)

 

Фармакокинетика
Фармакокинетикой называются процессы перемещения лекарственного средства по организму. Она включает в себя всасывание (или абсорбцию), распределение, метаболизм (или биотрансформацию) и выведение (или элиминацию).
Зная особенности фармакокинетики лекарственного средства, можно обеспечить его эффективное и безопасное применение.

Всасывание, или абсорбция.
Абсорбцией называется перемещение молекул лекарства из ЖКТ в жидкости организма. Подавляющее большинство лекарств  всасывается в тонком кишечнике, слизистая которого снабжена большим количеством микроворсинок, значительно увеличивающих всасывающую поверхность. Если количество микроворсинок уменьшается в результате каких-либо заболеваний (кишечные инфекции), воздействия химических веществ или удаления части тонкого кишечника, всасывание лекарства уменьшается. Препараты белкового происхождения (например, инсулин или гормон роста) разрушаются в тонком кишечнике под воздействием пищеварительных ферментов, и поэтому назначать их перорально бесполезно.
Абсорбция осуществляется посредством разных процессов: пассивной диффузии, активной абсорбции и пиноцитоза. Мембрана ЖКТ состоит главным образом из липидов (жиров) и белков, и поэтому вещества, обладающие хорошей жирорастворимостью, всасываются легко. Водорастворимые вещества нуждаются в переносчике.

 

На абсорбцию лекарственных веществ оказывают влияние кровоток в ЖКТ, боли, стресс, голодание, прием пищи и рН. Ухудшение кровотока в стенке ЖКТ может быть результатом шока, приема сосудосуживающих средств или болезней кишечника. Боли и стресс, а также твердая, горячая или жирная пища замедляют опорожнение желудка, и лекарство остается в нем дольше. Физические нагрузки тоже снижают кровоток в стенке ЖКТ, за счет перераспределения крови в скелетные мышцы.

После попадания в ЖКТ лекарства не сразу поступают в системный кровоток, а сначала проникают в воротную вену, несущую кровь от кишечника в печень. В печени одни лекарства разрушаются с образованием неактивных форм, что значительно уменьшает количество вещества, попавшего в системный кровоток; другие образуют метаболиты, иногда даже более эффективные, чем исходное вещество. Процессы, происходящие в печени, когда лекарство впервые проходит через нее, называются эффектом первого прохождения

Лидокаин и нитроглицерин не назначаются внутрь, поскольку подвергаются интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и подавляющее большинство дозы разрушается.

 

Биодоступность – термин, относящийся к абсорбции.

Биодоступностью называется процент введенной дозы, достигший системного кровотока. При пероральном назначении лекарства биодоступность оценивается после его всасывания и первого прохождения через печень. Биодоступность лекарств при пероральном введении всегда менее 100%.

Наоборот, при внутривенном введении (т.е. непосредственно в системный кровоток) биодоступность равна 100%. Некоторые лекарства, принимающиеся перорально и подвергающиеся интенсивному метаболизму в печени, имеют биодоступность 20–40%. Поэтому, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта, требуется иногда вводить перорально дозу, в 4–5 раз превышающую ту, которая потребовалась бы при внутривенном введении.

Факторы, влияющие на биодоступность лекарственного вещества, многообразны:

1.       физико-хомические свойства ЛС (гепарин),

2.       пути введения (пероральный, ректальный, местный, парентеральный);

3.       лекарственные формы (порошки, таблетки, капсулы, трансдермальные пластыри и т.п.);

4.       состояние слизистой ЖКТ и его моторики(при поносе все «пролетает мимо»);

5.       пища и другие лекарственные средства (с углем акт.);

изменения метаболических возможностей печени в результате нарушений ее функций или печеночного

кровотока. Снижение функции печени в результате ее заболевания или уменьшение печеночного кровотока

приведет к увеличению биодоступности препарата (но только в том случае, если он метаболизируется в печени).
Распределение – это процесс, посредством которого лекарственное вещество попадает в жидкости и ткани организма. На распределение лекарства влияют скорость кровотока, аффинность (способность к связыванию) к тканям, и степень связывания его с белком.

Многие лекарственные вещества по мере их проникновения в плазму связываются в различной степени (выражаемой в процентах) с ее белками, главным образом – с альбумином.

Та часть дозы препарата, которая связалась с белками плазмы, считается неактивной, поскольку она недоступна для рецепторов тканей. Та часть дозы, которая осталась несвязанной, называется свободной фракцией. Именно свободная фракция является активной и может оказывать фармакологический эффект. По мере уменьшения в плазме свободной фракции лекарства все большее количество его молекул высвобождается из связи с белком, тем самым поддерживая в плазме баланс между свободной и связанной фракциями (так называемое динамическое равновесие).
Когда два интенсивно связывающихся с белком препарата назначаются одновременно, они конкурируют за связывающие участки молекул белка, и поэтому свободные фракции каждого из них в кровотоке увеличиваются. В такой ситуации возможны накопление (кумуляция) препаратов и появление их токсических эффектов.

Кроме того, уровень свободного препарата в плазме возрастает при снижении содержания белка в ней (за счет уменьшения количества связывающих участков молекул белка), это также может вести к передозировке. Снижение уровня белка может наблюдаться при голодании, массивных ожогах, опухолях, заболеваниях печени,у пожилых людей и т.д.

В связи с этим при расчете дозы лекарства учитывается степень его связывания с белками плазмы.

Метаболизм, или биотрансформация
Основной орган, в котором происходит метаболизм, – это печень.

 

Выделяют 2 вида биотрансформации:

  1. Метаболическая происходит за счет окисления, восстановления или гидролиза
  2. Коньюгационная – происходит путем присоединения к ЛВ нек-х соединений (глюкуроновой к-ты) или химических групп (метилирование, ацетилирование).

 

Большинство лекарств инактивируется ферментами печени и затем превращается под влиянием других ферментов в растворимые вещества, пригодные для выведения почками. Подавляющее большинство препаратов жирорастворимы и в печени превращается в водорастворимые вещества.

Существует, однако, целый ряд препаратов, которые в печени, наоборот, превращаются в активные метаболиты, вызывающие усиление фармакологического эффекта.

Болезни печени (цирроз или гепатит) сопровождаются снижением количества в ней активных ферментов, что  ведет к нарушениям метаболизма лекарств. Снижение скорости метаболизма лекарств приводит к их накоплению в организме и как следствие – к интоксикации.

Период полувыведения лекарства, обозначаемый как Т1/2, – это время, в течение которого концентрация этого лекарства в плазме снижается наполовину. На величину периода полувыведения оказывают влияние как метаболизм, так и выведение. Например, при нарушениях функции печени или почек период полувыведения удлиняется. Длительный прием лекарств в таких ситуациях ведет к их накоплению. Коротким считается период полувыведения, составляющий 4–8 ч, длительным – 24 ч и более. Если у лекарства длительный период полувыведения (как, например, у дигоксина – 36 ч), то до полного выведения лекарства после его однократного приема может потребоваться много дней.
Выведение, или элиминация
Основной путь элиминации лекарств – с мочой. Другие возможные пути выведения – с желчью, калом, слюной, потом, грудным молоком и через легкие.

 

В почках выведение ЛС может идти либо путем пассивной фильтрации, либо активной секреции.

Водорастворимые и не связанные с белком лекарства фильтруются почками. Связанные с белком препараты не могут вывестись с мочой. Если препарат высвобождается из связи с белком, то он тут же может быть выведен.

 

На экскрецию лекарств с мочой влияет ее рН. рН мочи варьирует от 4,5 до 8,0. Кислая реакция мочи способствует выведению слабых оснований, а щелочная – слабых кислот. Так, апирин, будучи слабой кислотой, быстрее экскретируется при щелочной реакции мочи. При передозировке аспирина можно назначить бикарбонат натрия (соду),  которая сдвинет рН мочи в щелочную сторону и ускорит выведение этого препарата. Употребление больших количеств кислого клюквенного сока снижает рН мочи, и, тем самым, замедляет выведение аспирина.
При заболеваниях почек, сопровождающихся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или канальцевой секреции, выведение лекарств замедляется. В результате, опять же, возможно накопление препарата в организме и появление серьезных побочных эффектов. На экскрецию лекарств влияют также изменения кровотока в почках.
Наиболее точный тест для оценки почечной функции – клиренс креатинина (CLсr).

 

Коэффициент элиминации – процент однократной дозы вещества, элиминированной в течении суток.

По К.Э. судят о продолжительности действия препарата. Чем выше коэф.э, тем короче продолжительность действия.

Быстрее всего из организма выводятся водорастворимые вещества, не связанные с белками крови.

 

Креатинин – метаболический продукт мышечной деятельности, экскретируемый почками. Его клиренс зависит от возраста и пола. Меньшие значения CLсr следует ожидать у пожилых лиц и женщин, учитывая их меньшую мышечную массу. Снижение СКФ ведет к увеличению уровня креатинина в сыворотке и уменьшению клиренса креатинина с мочой.
При нарушениях функции почек в результате их болезней дозу вводимого лекарства целесообразно уменьшать. Для подбора оптимальной дозы необходимо оценить клиренс креатинина. Если он снижен, то доза препарата тоже должна быть снижена. Длительный прием лекарств согласно их обычному режиму дозирования может привести к интоксикации.
Через легкие элиминируются летучие вещества и препараты, распадающиеся до СО2 и Н2О.