ВЕНОЗНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

ВЕНОЗНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сосудорасширяющий эффект органических нитратов и молсидо-мина связан с высвобождением из исходной молекулы окида азота (N0), недостаточным образованием или ускоренным разрушением которого может быть обусловлен спазм коронарных и других сосу­дов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повыше­ние содержания цГМФ, что приводит к расслаблению ГМК сосудов, торможению агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой стен­ке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая об­разование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилата­торы улучшают процессы микроциркуляции.

Ёмкостные и резистивные сосуды имеют разную чувствительность к нитратам. Максимально возможное расширение вен и начальное-

 

расширение крупных артерий происходит уже при минимальных кон­центрациях нитратов в крови (например, после приёма 0,1—0,2 мг нитроглицерина сублингвально), а расширение артериол — при при­ёме более высоких доз (0,4-0,6 мг сублингвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы препарата, но и от исходного тонуса.

Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано со следующими механизмами.

  • Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилатато­ры уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на серд­це, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения ле­вого желудочка в диастолу, по закону Франка—Старлинга снижается ударный объём сердца, что вызывает уменьшение потребности ми­окарда в кислороде. При стенокардии это способствует восстанов­лению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его до­ставкой. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращения, что применяют при лечении острой левожелудочковой недостаточности.
  • Уменьшение диастолического напряжения миокарда, что косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно субэндокардиальных отделов миокарда, испытывающих наиболь­шую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Немаловажную роль в увеличении коронарного крово­тока на фоне нитратов и молсидомина играет их способность сни­жать давление в системе коронарных вен.
  • Непосредственное коронарорасширяющее действие этих препара­тов в дозах, используемых в клинической практике, выражено не­значительно и, по-видимому, не имеет определяющего значения в формировании их антиангинального действия. В то же время у боль­ных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитрогли­церин может способствовать его снижению. При приёме нитратов и молсидомина мелкие коронарные артерии расширяются в боль­шей степени, чем крупные, что объясняет крайне редкое развитие синдрома обкрадывания.
  • Увеличение коллатерального кровотока.
  • Торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.

Уменьшение ударного объёма и, в меньшей степени, снижение тонуса артерий при приёме венозных вазодилататоров обусловлива­ют рефлекторную активацию симпатического отдела вегетативной

 

 

нервной системы, вызывая рефлекторную тахикардию и усиление сократимости миокарда, что снижает их антиангинальную эффек­тивность.

Другие эффекты венозных вазодилататоров — расширение сосу­дов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на ГМК внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ). Молсидомин ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоци­тов вследствие уменьшения выделения (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилатато­ров представлены в табл. 12-18.

  • Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном при­ёме всасываются быстро и полностью. Стах в крови после приёма под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата на­ступает через 2—3 и 15—30 мин соответственно и составляет около 1 — 1,5 и 10—20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекар­ственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не под­вергается пресистемной элиминации, обладает высокой биодоступ­ностью и применяется внутрь. Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эффекту первого прохож­дения через печень и вследствие этого имеет большую биодоступ­ность (60—70%) при пероральном приёме. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглице­рина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, ми­нуя печень. При возникновении побочных явлений возможно быс­трое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснаб­жения кожи, её влажность, функциональная активность сальных и потовых желёз, температура тела и окружающей среды. Длитель­ность действия мази с нитроглицерином равна 4—8 ч. Пластыри (трансдермальные терапевтические системы, TTS), содержащие

 

 

Таблица 12-18. Основные показатели фармакокинетики венозных вазоди­лататоров

мннБио­дос­туп -ность,

%

Эффект первого

про­хожде­ния

Связь с бел­ками,

%

т

1 1/2

Основ­ные пути

выведе­ния

Метабо­лизмАктивные метаболиты
Нитрогли­церин сублинг­вально внутрь мазь

трансдер-мально

100

10 20 25-30

601—3 минПочкиПечень, кишечная стенка, кровьИзосорби-да-5-моно-нитрат
Изосорбида динитрат сублинг­вально внутрь60 22+3060 мин 4 чПочкиПеченьИзосорби-да-5-моно-нитрат, изо-сорбида-2 мононитрат
Изосорбида мононитрат10045 чПочкиПечень,
Молсидо-мин60-70+0-101-2 чПочкиПечень3-морфоли-но-сиднони-мин, N-мор-фолино-N-аминосин-тонитрил

Примечание. (+) — есть; (—) — нет.

нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель­ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной профилактики при­ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может зна­чительно возрастать при нарушении целостности кожных покро­вов в месте аппликации. • Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитра­ты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т нитро­глицерина 1 — 1,4 мин, а его метаболитов — 3,5—4,5 ч. Т1/2изосорби­

 

 

Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных ва­зодилататоров

мннНачало действия, минВремя наступ­ления макси­мального эффектаПродолжи­тельность действия,ч
1234
Нитроглицерин
Сублингвально2-32—5 мин0,2-0,5
Трансбуккально2-330-60 мин3-5
Внутрь30-401-2 ч4-5
Мазь15-601-2 ч3-8
Пластырь60-1202-10 чдо 24
Изосорбида динитрат
Пероральный аэрозоль1-22—5 мин1
Сублингвально2,5-1020—40 мин1-2
Внутрь10-601-3 ч2-6

да динитрата при приёме сублингвально — 1ч, внутрь — 4 ч, изо­сорбида мононитрата — 5 ч, молсидомина — 2 ч. Активные мета­болиты изосорбида динитрата имеют больший Т[/2, чем исходное вещество. Метаболизм нитроглицерина в печени активируют бар­битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мо­нонитрат не образует активных метаболитов. Молсидомин в пече­ни превращается в активный метаболит, неферментативным путём преобразующийся в нестойкое соединение, которое затем в крови и тканях разлагается с выделением N0, а образующиеся вещества экскретируются в основном почками. • Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на наличие внепечёночного метаболизма. Метаболизм нитроглицерина, помимо печени, происходит в эритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с вос­становленным гемоглобином, поэтому возможно замедление мета­болизма нитроглицерина у больных с анемиями, выраженной ги­поксией, что имеет особое значение при капельном применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель­ность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19.

 

 

Изосорбида мононитрат

Внутрь20--502-3 ч10-12
Таблетки-депо20--502-3 ч20-24

Молсидомин

Внутрь

20

30—60 мин

4-6

Показания и режим дозирования

Купирование и профилактика приступов стабильной и нестабиль­ной стенокардии, устранение коронароспазма. Гемодинамическая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности, управляе­мая гипотензия при хирургических вмешательствах. Нитраты можно применять также при гипертензии в малом круге кровообращения, печёночных и почечных коликах, проведении функциональных тес­тов по оценке состояния ССС и лёгких.

  • Сублингвальные формы нитратов, сублингвальный аэрозоль изо­сорбида динитрата используют прежде всего для купирования при­ступов стенокардии. Препарат рекомендуют принимать в положе­нии сидя, так как приём в вертикальном положении, особенно после прекращения быстрой ходьбы, может привести к выраженному сни­жению АД, а в положении лёжа — к ослаблению эффекта. Если пос­ледовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэро­золя изосорбида динитрата для сублингвального применения) в течение 15—20 мин не купировал приступ, необходимы исключе­ние инфаркта миокарда и проведение соответствующих неотлож­ных мероприятий. Если нитраты принимать при температуре воз­духа выше 24-26 °С, все фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда принимают за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки.
  • Пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбида динитрат внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии (наименее эффективны депо-формы нитроглицерина).
  • Нитраты и молсидомин применяют также при комплексной тера­пии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ антагонисты ангиотензиновых рецепторов противопоказаны.

Окончание табл. 12-19

 

 

Таблица 12-20. Режим дозирования венозных вазодилататоров

 

мннПуть введенияРазовая дозаКратность назначения
1234
НитроглицеринСублингвально0,3-0,6 мгПри необходимости
Внутрь

(таблетки-депо)

5-13 мг1—3 раза в день
Трансбуккально (депо)1-2 мг1—3 раза в день
Мазь0,5-5 см (3-30 мг)1—3 раза в день
Пластырь25-50 мг1 раз в день
В/в (капельно)50-100 мкг/мин 
Изосорбида динитратСублингвально (таблетки)5-10 мгПри необходимости
Внутрь10-30 мг3—4 раза в день
Таблетки ретард 20 мг20 мг2—3 раза в день
Таблетки ретард 40-60 мг40-60 мг2 раза в день
Таблетки ретард 120 мг120 мг1 раз в день
Сублингвальный аэрозоль1,25—3,75 мгПри необходимости
Мазь100 мг1 раз в день
Накожный спрей30-60 мг1 раз в день
В/в (капельно)3—34 капли/мин 0,01% р-ра 

— Несмотря на несомненную эффективность нитратов для профи­лактики и купирования приступов стенокардии, не доказано их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие инфар­кта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни). По­этому необходим более критический подход к назначению нитра­тов всем больным стенокардией напряжения, даже если хороший клинический эффект может быть получен приёмом Р-адрено­блокаторов. Сочетание нитратов и Р-адреноблокаторов обычно оправдано, так как, помимо аддитивного эффекта, последние устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию. Основные дозы венозных вазодилататоров приведены в табл. 12-20.

 

 

Окончание табл. 12-20

1234
ИзосорбидаВнутрь10-40 мг2 раза в день
мононитратКапсулы ретард40-100 мг1 раз в день
ПентаэритритилаВнутрь60 мг3 раза в день
тетранитратТаблетки ретард90-180 мг1—2 раза в день
МолсидоминВнутрь2—4 мг2—3 раза в день

Побочное действие и противопоказания

Венозные вазодилататоры считают наиболее безопасными из ис­пользуемых в настоящее время антиангинальных препаратов.

  • Наиболее частый побочный эффект — головная боль, однако обычно после 3—5 дней постоянного приёма нитратов этот побочный эф­фект перестаёт возникать. Выраженность головной боли прямо про­порциональна дозе нитратов. Если при приёме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная го­ловная боль, можно вместо него применять капли Вотчала, содер­жащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, повы­шающий тонус вен головного мозга и ослабляющий побочный эффект нитроглицерина.
  • Снижение АД, более выраженное при приёме препаратов в поло­жении стоя.
  • Рефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может привести к повышению потребности миокарда в кислороде и уменьшению его поступления, в результате чего может развиться приступ стенокардии.
  • Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, выяв­ленные в экспериментальных исследованиях, клинического значе­ния, по-видимому, не имеют, так как развиваются при введении более высоких доз.
  • В некоторых случаях у больных с тяжёлыми заболеваниями лёгких нитраты могут вызвать гипоксемию вследствие расширения спаз-мированных сосудов малого круга кровообращения и перфузии не-вентилируемых участков лёгких.
  • Важный побочный эффект нитратов — синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти пациентов через 1—2 дня после прекращения приёма нитра­тов. Описано ухудшение клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролонгированных нитратов. При назначении мази или пластыря с нитроглицерином возможно раздражение кожи.

У некоторых больных венозные вазодилататоры могут вызвать тош­ноту.

Ко всем лекарственным формам нитратов, особенно к пластырям, может развиться полностью обратимая перекрёстная толерантность, связанная предположительно с истощением сульфгидрильных групп эндогенных соединений ГМК кровеносных сосудов. Так, уже пос­ле первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день антиангинальный эффект препарата существен­но снижается. Скорость развития толерантности варьирует от не­скольких дней до 2—4 мес и более. Длительная терапия нитратами приводит не только к существенному ослаблению антиангинального действия, но и его укорочению, причём развивается перекрёстная толерантность к разным препаратам из класса нитратов. В наимень­шей степени она проявляется при сублингвальном применении нит­роглицерина, сохраняющего свою антиангинальную активность даже при практически полной толерантности к пероральным и трансдермальным формам нитратов. Наиболее быстрое развитие то­лерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде пла­стырей, обеспечивающих постоянную высокую концентрацию на протяжении суток. Частое регулярное использование нитратов ус­коряет развитие толерантности. После отмены нитратов происхо­дит быстрое восстановление антиангинальной эффективности пре­паратов. Скорость восстановления чувствительности к нитратам у разных людей существенно различается. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней. Для профилактики развития толерантности к нитратам целесооб­разно прерывистое их назначение с сохранением в сутках 8—12-ча­сового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, боль­ным стенокардией напряжения при возникновении приступов лишь в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу следует назначать ретардированные препараты перед сном или непролонгированные нитраты сразу после утреннего пробуждения. При не­возможности использования этой схемы (например, класс 4 стено­кардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя) или при возникновении толерантности к нитратам следует делать 2—3-дневные перерывы в их приёме, принимая нитроглицерин для ку­пирования приступа. • При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидо­мин, однако он может вызвать те же побочные эффекты, что и нит­раты.

Противопоказания для применения венозных вазодилататоров — выраженная артериальная гипотензия, повышенное внутричерепное давление, выраженная анемия, закрытоугольная форма глаукомы, гиповолемия.

Лекарственное взаимодействие

Атропин вызывает сухость во рту и существенно снижает всасы­вание нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие нит­ратов. Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

При ИБС нитраты и молсидомин с успехом применяют в комп­лексной терапии с р-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом достигается устранение или уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой венозными вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия. Однако применение таких комбинаций часто ограничено в связи с возможностью значительного снижения АД. Нецелесообразно соче­тание препаратов нифедипина коротого действия с венозными вазо­дилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмерного сниже­ния АД и суммации способности вызывать развитие рефлекторной тахикардии. Эту комбинацию, однако, можно назначить при сопут­ствующей выраженной брадикардии, когда противопоказано назна­чение р-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема.