ГЕРПЕСВИРУСЫ (СЕМ. HERPESVIRIDAE)

ГЕРПЕСВИРУСЫ (СЕМ. HERPESVIRIDAE)

Вирусная этиология герпетических поражений была впервые доказана Грютером в 1912 г., позднее Коудни в 1934г. в зараженных герпесом клетках обнаружил тельца включений.

Название семейства Herpesviridae происходит от греч. herpes – ползучий. Герпесвирусы поражают ЦНС, кожу, слизистые оболочки и внутренние органы. Они относятся к семейству Herpesviridae, которое представлено крупными оболочечными ДНК-содержащими вирусами и включает 8 вирусов герпеса, патогенных для человека. Семейство состоит из 3 подсемейств, отличающихся по структуре генома, тканевому тропизму, цитопатологии и локализации латентной инфекции (табл. 10).

Подсемейство Alphaherpesvirinae включает вирусы простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2, вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса, а также церкопитековый (обезьяний) вирус герпеса типа В Старого Света, вызывающий у человека летальное неврологическое поражение. Для этих вирусов характерен быстрый рост. Вирусы размножаются в эпителиальных клетках, оказывая цитолитическое действие. В нейронах вызывают латентную персистирующую инфекцию.

Подсемейство Betaherpesvirinae включает цитомегаловирус (ЦМВ), герпесвирус человека типов 6 и 7. Для этих вирусов характерен медленный рост (латентная инфекция) в клетках эпителия слюнных желез, в гландах, почках, лимфоцитах. Вирусы оказывают цитомегалическое и лимфопролиферативное действие.

Подсемейство Gammaherpesvirinae включает вирус Эпстайна-Барр (ВЭБ) и герпесвирус человека типа 8. Они вызывают латентную инфекцию в лимфоидной ткани, лимфоцитах, эпителиальных клетках рта и глотки, слюнных желез. Вирусы растут в лимфобластоидных клетках, оказывают лимфопролиферативное действие. ВЭБ вызывает размножение В-лимфоцитов и персистирует в них.

Таблица 10.

Характеристика герпесвирусов человека (ГВЧ) (семейство Herpesviridae)

ПодсемействоНазвание вируса (общепринятое и официальное)ЦитопатологияЛокализация резервуаров в организмеЛатентная инфекция Клинические проявления
AlphaherpesvirinaeHerpes simplex virus тип 1

(вирус простого герпеса)

ГВЧ-1Цитолиз эпителияГанглии тройничного нерваНейроныОральный герпес, офтальмо-герпес, энцефалит
Herpes simplex virus тип 2

(вирус простого герпеса)

ГВЧ-2Ганглии крестцово-подвздошного сочлененияГенитальный герпес, менинго-энцефалит
Varicellazoster virus

(вирус ветряной оспы – опоясывающего герпеса)

ГВЧ-3Спинно-мозговые корешкиВетряная оспа, опоясывающий герпес (лишай)
BetaherpesvirinaeЦитомегаловирусГВЧ-5ЦитомегалияЛейкоциты, эпителий, слюнные железы, почечные канальцыМоноциты, лимфоцитыЦитомегалия, поражения ЦНС, пневмонии, гепатиты, рак предстательной железы
Herpes lymphotropic virusГВЧ-6Лимфо-пролиферативное действиеВ-лимфоцитыТ-клеткиВнезапная экзантема младенцев (до 2 лет), синдром хронической усталости
Герпесвирус человека 7 типГВЧ-7Неизвестна
GammaherpesvirinaeВирус Эпсайна-БаррГВЧ-4Лимфо-пролиферативное действиеВ-лимфоциты, эпителий носоглоткиВ-клеткиИнфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта, назо-фарингеальная карцинома, В-клеточная лимфома
Герпесвирус человека 8 типГВЧ-8НеизвестнаВ-клетки, лимф. тканиСаркома Капоши

 

Структура. Вирион герпесвируса имеет овальную форму диаметром 150-200 нм. В центральной части вириона находится двунитевая линейная ДНК, окруженная икосаэдрическим капсидом, состоящим из 162 капсомеров. Снаружи вирус окружает оболочка с гликопротеиновыми шипами, сформированными из внутреннего слоя ядерной мембраны клетки. Пространство между капсидом и оболочкой называется тегумент (содержит вирусные белки и ферменты, необходимые для инициации репликации) (рис.27).

 

 

Геном – двунитевая линейная ДНК. Она состоит: у ВПГ и ЦМВ – из двух фрагментов: короткого S и длинного L, каждый из которых у ВПГ заключен между двумя наборами инвертированных повторов, позволяющим геному рекомбинировать с образованием 4 изомеров; у вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса ДНК также состоит из двух фрагментов, но содержит один набор инвертированных повторов, поэтому формируется две изомерные формы.

Репродукция. После прикрепления к рецепторам клетки оболочка вириона сливается с клеточной мембраной (рис. 28, 1, 2). Освободившийся нуклеокапсид (рис. 28, 3) доставляет в ядро клетки ДНК вируса. Далее происходит транскрипция части вирусного генома (с помощью клеточной ДНК-зависимой  РНК-полимеразы); образовавшиеся иРНК (рис. 28, 4) проникают в цитоплазму, где происходит синтез (трансляция) самых ранних альфа-белков (рис. 28, I), обладающих регулирующей активностью. Затем синтезируются ранние бета-белки (рис. 28, II) – ферменты, включая ДНК-зависимую ДНК-полимеразу и тимидинкиназу, участвующие в репликации геномной ДНК вируса. Поздние гамма-белки (рис. 28, III) являются структурными белками, включая капсид и гликопротеины (А, В, C, D, E, F, G, X). Гликопротеины диффузно прилегают к ядерной оболочке (рис. 28, 5). Формирующийся капсид (рис. 28, 6) заполняется вирусной ДНК и почкуется через модифицированные мембраны ядерной оболочки (рис. 28, 8). Перемещаясь через аппарат Гольджи,
вирионы транспортируются через цитоплазму и выходят из клетки путем экзоцитоза (рис. 28, 9)или лизиса клетки (рис. 28, 10).

 

 

2.1. ВИРУС ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

ВПГ вызывает простой герпес (Herpes simplex), характеризующийся везикулезными высыпаниями на коже, слизистых оболочках, поражением глаз, ЦНС и внутренних органов, а также пожизненным носительством (персистенцией) и рецидивами болезни.

Различают два типа вируса – ВПГ-1 и ВПГ-2, которые повсеместно распространены и поражают большую часть населения земли. ВПГ-1 чаще поражает слизистые оболочки ротовой полости и глотки, глаза, вызывает энцефалиты, а ВПГ-2 – половые органы, за что и получил название генитального штамма. ВПГ относится к роду Simplexvirus, семейству Herpesviridae. Открыт У. Грютером в 1912 г.

Структура ВПГ сходна с другими герпесвирусами. На поверхности вириона расположены гликопротеины gA, gB, gC, gD, gH, gF.

Различают структурные белки, белки слияния (gB), иммунные белки уклонения (gC, gE, gI) и др. Например, СЗ-компонент комплемента связывается с gC, а Fc-фрагмент IgG – с gE/gI-комплексом, маскируя вирус и вирусинфицированные клетки. Некоторые гликопротеины имеют общие антигенные детерминанты (gB и gD) для HSV-1 и HSV-2 и типоспецифические  – gC.

Культивирование. Вирус герпеса культивируется в хорион-аллантоисной оболочке куриного зародыша, вызывая образование воспалительно-некротических очагов. Хорошо развивается в культуре человеческой эмбриональной легочной и почечной ткани. В инфицированных клетках формируются внутриклеточные включения, образуются симпласты.

Антигенная структура. Вирус герпеса содержит два антигена: V-антиген, прочно связанный с вирусной частицей, и растворимый S-антиген.

Резистентность. Резистентность вируса невысокая. Он погибает при температуре 52 °С и от высушивания при температуре 90 °С в течение 30 минут, чувствителен к действию 0,5 % раствора формалина, 1 % раствора фенола, перманганата калия, эфира, хлороформа, алкоголя и других дезинфицирующих веществ. Длительно сохраняется в 50 % растворе глицерина, при низких температурах и в высушенном состоянии.

Эпидемиология. Источник инфекции — больной или носитель. Оба типа вирусов могут вызывать оральный и генитальный герпес. Вирусы передаются контактным путем (с везикулярной жидкостью, при поцелуях со слюной, при половых контактах с секретами слизистых оболочек, спермой), через предметы обихода, реже воздушно-капельным путем, через плаценту при рождении ребенка. У 80-90 % взрослых людей обнаруживаются антитела к ВПГ. Герпес широко распространен в виде спорадических случаев и небольших вспышек в детских коллективах, больницах. Возможна реактивация вируса при снижении иммунитета (рецидивирующий герпес). Начальное инфицирование ВПГ-2 происходит в жизни позже, чем инфицирование ВПГ-1, и коррелирует с возрастанием половой активности.

Патогенез. Основные входные ворота для вируса – кожа и слизистые оболочки. Чаще вирус вызывает бессимптомную или латентную инфекцию. Различают первичный и рецидивирующий простой герпес.

При первичной инфекции инкубационный период составляет 2-12 суток. Обычно появляются везикулы с дегенерацией эпителиальных клеток. Основу везикулы составляют многоядерные клетки. Пораженные ядра клеток содержат тельца Каудри (эозинофильные включения). Верхушка везикулы через некоторое время вскрывается, образуется язвочка, которая вскоре покрывается струпом, корочкой. Далее наступает заживление.

При инфицировании вирусы, минуя входные ворота эпителия, проходят через чувствительные нервные окончания с дальнейшим передвижением нуклеокапсидов вдоль аксона к телу нейрона в чувствительных ганглиях. Репликация вируса в нейроне приводит к его гибели. Некоторые вирусы герпеса вызывают латентную инфекцию, при которой нейроны содержат в себе вирусный геном, но не погибают.

Латентная инфекция чувствительных нейронов – характерная особенность нейротропных герпесвирусов ВПГ и вируса герпеса Зостер. Большинство людей (70-90 %) являются пожизненными носителями вируса, который сохраняется в ганглиях, вызывая в нейронах латентную персистирующую инфекцию. Наиболее изучена латентная инфекция, вызванная ВПГ-1. В латентно инфицированных нейронах около 1 % клеток в пораженном ганглии несет вирусный геном. При этом вирусная ДНК существует в виде свободных циркулярных эписом (около 20 копий в клетке). ВПГ-1 обнаруживается в узлах тройничного и обонятельного нервов, а ВПГ-2 – в сакральных ганглиях.

Реактивация герпесвирусов и обострение (рецидив) вызываются различными факторами, снижающими иммунитет (переохлаждение, лихорадка, травма, стресс, сопутствующие заболевания, УФ-облучение, лечение иммунодепрессантами и др.). В результате геном герпесвирусов проходит обратно по аксону к нервному окончанию, что способствует репликации вируса в эпителиальных клетках.

Клиническая картина. Болезнь начинается с появления на пораженных участках зуда, отека и пузырьков, заполненных жидкостью. При образовании везикулы ощущается жгучая боль. После подсыхания пузырьков и отторжения корочек рубцы не образуются. ВПГ поражает кожу (везикулы, экзема), слизистые оболочки рта, глотки (стоматит) и кишечника, печень (гепатиты), глаза (кератит и др.) и ЦНС (энцефалит, менингоэнцефалит). Рецидивирующий герпес обусловлен реактивацией вируса, сохранившегося в ганглиях. Он характеризуется повторными высыпаниями и поражением органов и тканей.

Генитальный герпес – результат аутоинокуляции из других пораженных участков тела, но наиболее часто встречается половой путь заражения. Образуются быстро изъязвляющиеся везикулы. У мужчин чаще поражаются головка и тело полового члена, а у женщин – половые губы и вагина, иногда шейка матки. Ранее предполагали, что ВПГ-2 может вызывать рак шейки матки, однако доказано, что эта роль принадлежит папилломавирусам.

Вирус простого герпеса, в основном ВПГ-2, проникает во время прохождения новорожденного через родовые пути матери, вызывая неонатальный герпес (герпес новорожденных), который обнаруживается на 6-й день после родов, т.е. с момента заражения. Вирус диссеминирует во внутренние органы с развитием генерализованного сепсиса. Основой предупреждения развития неонатального герпеса являются выявление и лечение генитального герпеса матери или кесарево сечение при наличии выраженных клинических симптомов инфекции.

Иммунитет в основном клеточный. Развивается гиперчувствительность замедленного типа. Организм человека реагирует на гликопротеины вируса, продуцируя цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), а также T-хелперы (CD4+), активирующие В-лимфоциты с последующей продукцией специфических вируснейтрализующих антител. Важную роль в ранней защите играют NK-клетки. Антитела матери, передающиеся через плаценту, смягчают последствия неонатального герпеса.

Диагностика. Исследуют содержимое герпетических везикул, слюну, соскобы с роговой оболочки глаз, кровь, спинномозговую жидкость и мозг при летальном исходе. В мазках, окрашенных по Романовскому-Гимзе, наблюдают гигантские многоядерные клетки (синцитий), клетки с увеличенной цитоплазмой и внутриядерными включениями Каудри. Для идентификации вируса используют также ПЦР. Вирус выделяют, заражая клетки HeLa, Hep-2, человеческие эмбриональные фибробласты. Цитопатический эффект становится видимым через сутки после заражения: клетки округляются с последующим прогрессирующим поражением всей культуры клеток. Заражают также куриные эмбрионы или мышей-сосунков, у которых после внутримозгового заражения развивается энцефалит. Вирус идентифицируют в РИФ и ИФА с использованием моноклональных антител.

Серологическую диагностику проводят с помощью РСК, РИФ, ИФА и реакции нейтрализации по нарастанию титра антител больного. Возможно применение иммуноблоттинга.

Лечение. Применяют противовирусные химиотерапевтические препараты (ацикловир, фамцикловир, валацикловир, идоксуридин, видарабин, теброфеновую и флореналевую мазь и др.), препараты интерферонов и индукторы интерферонов.

Профилактика. Специфическая профилактика рецидивирующего герпеса осуществляется в период ремиссии многократным введением инактивированной культуральной герпетической вакцины из штаммов ВПГ-1 и ВПГ-2.

Препараты, применяемые для специфической профилактики.

Вакцина герпетическая культуральная инактивированная

Представляет собой инактивированный формалином вирус простого герпеса I и II антигенных типов, выращенный на культуре ткани фибробластов куриных эмбрионов или Vero B. Содержит гентамицин (до 40 мкг/мл) и стабилизатор – сахарозу и желатин.

Препарат предназначен для лечения больных герпетической инфекцией с тяжёлыми рецидивирующими формами поражения кожи и слизистых различной локализации: герпетических кератоконъюнктивитов, герпеса гениталий, высыпаний на коже и слизистых губ, крыльев носа и др.

Вакцину применяют только в стадии ремиссии не ранее, чем через 2 недели после полного исчезновения клинических проявлений герпетической инфекции, при офтальмогерпесе – не ранее, чем через 1 месяц. Препарат вводят внутрикожно в дозе 0,2 мл. Цикл лечения состоит из 5 инъекций, которые проводят с интервалом в 7-10 дней. Через 6 месяцев проводят повторный курс вакцинации.

Вакцина безвредна и не вызывает побочного действия.

Выпускают в ампулах по 0,3 и 0,5 мл.

Срок годности – 2,5 года при хранении в сухом тёмном месте при температуре 4-8 °С.

 

2.2. ВИРУС ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ И ОПОЯСЫВАЮЩЕГО ГЕРПЕСА

Возбудитель ветряной оспы впервые описан в XVI в Видиусом, а открыт в 1911 г Арагао.

Вирус вызывает ветряную оспу и опоясывающий герпес. Ветряная оспа (varicella) встречается в основном у детей, протекает с лихорадкой, интоксикацией, сыпью в виде везикул с прозрачным содержимым. Опоясывающий герпес, или опоясывающий лишай, герпесзостер (от греч. herpes – ползучий, zoster – пояс) – эндогенная инфекция взрослых, перенесших в детстве ветряную оспу. Болезнь проявляется в виде везикулезной сыпи вокруг туловища по ходу нервов. Вирус получил название Varicella-zoster virus (VZV), или герпесвирус человека 3 типа (ГВЧ-3). Открыт Б.Э. Арагао в 1911 г., относится к роду Varicellovirus, семейству Herpesviridae.

Структура VZV сходна со строением других герпесвирусов. Он имеет самый малый геном среди герпесвирусов.

Культивирование. VZV для животных непатогенен. Он размножается в человеческих диплоидных фибробластах с образованием внутриядерных включений. Вызывает цитопатический эффект, образует гигантские многоядерные клетки – симпласты. Вирус размножается более медленно, чем ВПГ.

Резистентность. Вирус малоустойчив в окружающей среде, чувствителен к жирорастворителям и дезинфицирующим средствам; инактивируется при 60 °С в течение 30 мин.

Эпидемиология. Заболевания относятся к антропонозам. Ветряной оспой переболевает большинство населения. Источник инфекции – больной ветряной оспой или вирусоноситель. Чаще болеют дети в возрасте от 2 месяцев до 10 лет. Период контагиозности длится с конца инкубационного периода и в течение 5 дней с момента появления сыпи; больной опоясывающим герпесом иногда бывает заразен. Вирус передается воздушно-капельным путем, через контакт с везикулами кожи, возможна трансплантационная передача. Латентная инфекция обусловлена длительной персистенцией вируса в клетках человека. Опоясывающим герпесом болеют в основном взрослые в результате реактивации вируса, персистирующего в организме, т.е. вируса, сохранившегося после перенесенной в детстве ветряной оспы.

Патогенез. Возбудитель проникает через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, накапливается и током крови (вирусемия) заносится главным образом в эпителий кожи и слизистых оболочек. В шиповидном слое эпидермиса формируются везикулы. Сформированные везикулы кожи и слизистых оболочек содержат серозный экссудат и небольшое количество лимфоцитов. Образуются гигантские многоядерные клетки, ядра которых содержат включения. После первичной инфекции вирус сохраняется в заднем корешке или ганглии черепно-мозгового нерва.

Клиническая картина. Инкубационный период при ветряной оспе составляет 11-23 дня. Болезнь характеризуется лихорадкой, появлением папуловезикулярной сыпи на коже лица, шеи, туловища и конечностей, иногда в области половых органов и полости рта. Сыпь похожа на высыпания при натуральной оспе (отсюда произошло название болезни). Образовавшиеся круглые пузырьки через 1-3 дня лопаются и подсыхают. Через 10-12 суток корки отпадают. При этом, в отличие от натуральной оспы, рубцы не образуются. У детей в возрасте от 2 месяцев до 1 года и у взрослых ветряная оспа протекает тяжело, с развитием иммунодефицита; возможны пневмонии, гепатиты, энцефалиты, отиты, пиодермии и другие осложнения. Опоясывающий герпес может развиться в результате реактивации вируса, длительно сохраняющегося в нервных клетках спинного мозга. Этому способствуют различные заболевания, стресс, переохлаждение, травмы и другие факторы, снижающие иммунитет.

Вирус проникает через кожу и слизистые оболочки, поражая в дальнейшем спинальные и церебральные ганглии, что сопровождается болевым синдромом, характерным для опоясывающего герпеса. Вокруг туловища по ходу пораженных межреберных нервов появляется сыпь в виде обруча; возможны высыпания по ходу тройничного нерва, на ушной раковине, а также гангренозная (некротическая) форма поражения.

Иммунитет. У переболевших формируется пожизненный клеточно-гуморальный иммунитет. Однако это не мешает длительному сохранению вируса в организме и возникновению рецидивов опоясывающего герпеса.

Диагностика. Исследуют содержимое высыпаний, отделяемое носоглотки и кровь. Вирус можно выявить в мазках-отпечатках, окрашенных по Романовскому-Гимзе, по образованию синцития и внутриядерных включений (тельца Липшютца). Вирус выделяют при культивировании на культуре клеток эмбриона человека. Идентификация вируса и определение антител в сыворотке крови больных проводят с помощью РИФ, ИФА и реакции нейтрализации.

Лечение. Элементы сыпи смазывают 1-2 % водным раствором перманганата калия или 1-2 % водным или спиртовым раствором бриллиантового зеленого. Применяют ацикловир, видарабин, а также интерфероны, интерфероногены и другие иммуномодуляторы.

Профилактика. Предупредительные мероприятия при профилактике ветряной оспы включают своевременную изоляцию больных и разобщение лиц, контактировавших с ними. Больных ветряной оспой изолируют, как правило, на дому на 9 суток с момента начала заболевания. Дети в возрасте до 7 лет, бывшие в контакте с больными ветряной оспой, не болевшие ранее этой инфекцией и посещающие детские учреждения, разделяются на 21 сутки с момента контакта.

Профилактические мероприятия в очаге заболевания опоясывающим герпесом не проводятся.

Недавно японскими учеными была разработана живая аттенуированная вакцина против ветряной оспы. В США вакцинация против ветряной оспы введена в Национальный календарь прививок в 1996 года. В РФ зарегистрированы 2 вакцины: Варилрикс – вакцина для профилактики ветряной оспы, производство компании « GlaxoSmithKline» и  Окавакс – вакцина для профилактики заболевания детей и взрослых ветряной оспой, производство компании «Biken Institute», Япония.

В очагах ветряной оспы ослабленным детям можно вводить препараты иммуноглобулина.

Препараты, применяемые для специфической профилактики.

Живая аттенуированная вакцина против ветряной оспы

Вакцинный штамм ветряной оспы «Ока» был получен из везикулярной жидкости, взятой из везикулы мальчика 3 лет по имени Ока с типичным течением ветрянки. Аттенуация штамма была достигнута путем серии культивирования вируса на культуре эмбриональных клеток легкого человека при температуре 34 °С и повторных пассажей на эмбриональных фибробластах морской свинки. Затем вирус клонировали и выращивали на культуре диплоидных клеток человека для получения вакцинного штамма «Ока». Все вакцины против ветряной оспы, которые в настоящее время рекомендованы к применению ВОЗ, получены путем преобразования данного штамма, произведенного в Научно-исследовательском институте микробиологии университета Осака (краткое наименование Бикен). В настоящее время определен ген (ген вируса № 62), изменения которого и приводят к аттенуации штамма «Ока».

Вакцина представляет собой лиофилизированный препарат живого аттенуированного вируса (штамм Ока) ветряной оспы, полученного размножением вируса в культуре диплоидных клеток человека MRC-5. Доза вакцины 0,5 мл (после растворения) содержит не менее 1033 бляшкообразующих единиц вируса ветряной оспы.

Детям с 9-месячного возраста и до 12-летнего возраста включительно назначают по 1 дозе вакцины (0,5 мл), детям в возрасте с 13 лет и старше – по 2 дозы с интервалом между ними не менее 6 недель. Для вакцинации пациентов группы риска может потребоваться введение дополнительных доз вакцины.

В связи с незначительным колебанием рН цвет готовой к введению вакцины может иметь оттенок от розового до красного. Перед инъекцией растворитель и растворенную вакцину необходимо внимательно визуально оценить на предмет наличия любых посторонних примесей и/или отклонения физических характеристик. В случае выявления отклонений растворитель или вакцину не применяют.

Вакцину растворяют, добавляя во флакон, содержащий сухой лиофилизированный порошок, прилагаемый растворитель. После добавления растворителя к порошку, смесь необходимо встряхивать до полного растворения порошка. При обработке места инъекции следует дождаться полного высыхания спирта или другого антисептика на поверхности кожи перед введением вакцины, поскольку они могут вызвать частичную инактивацию вируса. Вакцина должна быть введена сразу же после растворения.

Срок хранения лиофилизированной вакцины в холодильнике при температуре +2…+8 °С составляет 24 месяца.

 

2.3. ВИРУС ЦИТОМЕГАЛИИ

Цитомегаловирусные инфекции известны давно, но лишь в 1925 г Паппенхайнер с соавторами предположили вирусную этиологию этого заболевания, а в 1926 г Коул и Куттнер подтвердили ее.

Вирус цитомегалии (от греч. cytos – клетка, megas – большой) вызывает поражение многих органов и тканей. Цитомегалия протекает разнообразно – от пожизненной латентной инфекции до тяжелой острой генерализованной формы с летальным исходом. Он вызывает латентную инфекцию в мононуклеарных лимфоцитах, клетках стромы костного мозга и других клетках. Вирус цитомегалии относится к роду Cytomegalovirus, семейству Herpesviridae. Он был впервые выделен Г. Смитом в 1956 г.

Структура. Вирус имеет самый большой ДНК-геном среди герпесвирусов.

Культивирование. Вирус реплицируется только в клетках человека (макрофагах, фибробластах и эпителиоцитах). Он культивируется в культуре фибробластов и диплоидных клетках легких эмбриона человека с образованием гигантских (цитомегалических) клеток с внутриядерными включениями. Патогенен для обезьян.

Резистентность. Вирус термолабилен, чувствителен к дезинфектантам и жирорастворителям.

Эпидемиология. Цитомегаловирус распространен широко. Более 60 % населения имеют антитела к цитомегаловирусу. Источник инфекции – человек, больной острой или латентной формой. Входными воротами являются слизистые оболочки, кожа, дыхательные пути и плацента (врожденная цитомегалия). Механизмы передачи вируса контактно-бытовой, респираторный, кровяной, иногда фекально-оральный. Заражение возможно через слюну, кровь, мочу, сперму и грудное молоко. Вирус может передаваться вертикально от матери к плоду. Инфицирование может быть при половых контактах, переливании крови и трансплантации органов. Острая инфекция проявляется у 95 % лиц со СПИДом.

Патогенез. Вирус обладает выраженным тропизмом к эпителию слюнных желез и канальцев почек, где происходит его репродукция. Из организма вирус выделяется со слюной и мочой. Реактивация вируса нередко происходит у беременных, у лиц после переливания крови, трансплантации органов и при других состояниях, сопровождающихся снижением иммунитета. Потенциально вирус может вызывать опухоли (аденокарциному предстательной железы и др.).

Клиническая картина. Инкубационный период не установлен, так как инфекция чаще протекает в латентной форме. Клинические проявления развиваются при первичном инфицировании цитомегаловирусом, но чаще формируется латентная инфекция, сохраняющаяся на протяжении всей жизни. Вирус вызывает латентную инфекцию в почках и слюнных железах, иммунодефицит, пневмонию, нарушение зрения, слуха и умственной деятельности. Цитомегаловирусная инфекция может осложнять течение ряда сопутствующих заболеваний, в том числе способствовать развитию синдрома Гийена-Барре в виде парезов и параличей конечностей в результате демиелинизирующего поражения нервных корешков. Наибольшую опасность представляет врожденная цитомегаловирусная инфекция. Около 1 % новорожденных инфицируются через плаценту. У них развиваются гепатоспленомегалия, желтуха, кахексия, поражение органов зрения, микроцефалия и другие пороки, приводящие к смерти.

Иммунитет. Формируется гуморальный и клеточный иммунитет, однако вируснейтрализующие антитела не препятствуют сохранению вируса в организме.

Диагностика. Исследуют кровь, грудное молоко, мочу, слюну, отделяемое цервикального канала и цереброспинальную жидкость. Пораженные клетки имеют увеличенные размеры (25-40 мкм) и внутриядерные включения в виде «глаза совы» (окраска гематоксилином и эозином). Вирус выделяют в культуре фибробластов легких человеческого эмбриона. Идентификацию проводят с помощью ПЦР, а также в РИФ и ИФА с использованием моноклональных антител. Антитела (IgM, IgG) к вирусу в сыворотке крови больных определяют в ИФА, РСК, реакции нейтрализации и др.

Лечение. Применяют аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, фоскарнет и др.), иммуномодуляторы (интерферон, левамизол и др.), индукторы интерферона (полудан и др.), а также нормальный иммуноглобулин человека.

Профилактика. Необходимо оберегать лиц с ослабленным иммунитетом от контактов с инфицированными лицами, детьми с врожденной цитомегалией, которые могут до 5 лет выделять вирус в окружающую среду. При рождении ребенка с врожденной цитомегалией повторная беременность может быть рекомендована не ранее чем через 2 года (срок персистенции вируса). Для профилактики ЦМВ-инфекции при пересадке органов реципиентам наряду с ацикловиром назначают антицитомегаловирусный иммуноглобулин.

 

2.4. ВИРУС ЭПСТАЙНА-БАРР (ВЭБ)

ВЭБ вызывает инфекционный мононуклеоз, а также лимфопролиферативные болезни. Инфекционный мононуклеоз протекает с интоксикацией, поражением нёбных и глоточных миндалин, увеличением лимфатических узлов, печени, селезенки, изменениями в крови. ВЭБ относится к роду Lymphocryptovirus, семейству Herpesviridae.

Структура. Вирус имеет ядерные антигены – nuclear antigens (EBNAs) 1, 2, ЗА, ЗВ, 3C; латентные протеины (LPs), латентные мембранные протеины (LMPs) 1, 2 и две маленькие Эпстайна-Барр-кодируемые РНК (EBER)-молекулы – EBER-1 и EBER-2. EBNAs и LPs являются ДНК-связывающими белками, считающимися основными для развития инфекции (EBNA-1), иммортализации (EBNA-2) и других целей. LMPs – латентные мембранные белки (LMP-1, 2) с онкогенноподобным действием.

Эпидемиология. Антитела к вирусу имеются у большинства населения. Источником инфекции является больной человек или вирусоноситель. Вирус передается воздушно-капельным путем, при контакте через слюну.

Патогенез. После первичного размножения в эпителии носоглотки ВЭБ взаимодействует с молекулой CD21 В-лимфоцита и, проникнув в клетку, вызывает размножение В-лимфоцитов, персистирует в них. Особенно много инфицированных В-лимфоцитов находится в нёбных миндалинах. ВЭБ обусловливает латентную инфекцию в лимфоидной ткани, эпителиальных клетках рта и глотки, слюнных желез. Он вызывает бессимптомную, хроническую или острую инфекцию (в виде инфекционного мононуклеоза), а также лимфопролиферативные болезни.

Клиническая картина. Инфекционный мононуклеоз характеризуется высокой лихорадкой, недомоганием, лимфаденопатией, фарингитом, спленомегалией и изменениями крови. Мононуклеоз обусловлен появлением многочисленных бластоподобных мононуклеаров. Хроническая инфекция может развиваться как циклическая рекуррентная болезнь, которая сопровождается низкой лихорадкой, повышенной утомляемостью, головной болью и воспалением горла.

ВЭБ также может индуцировать лимфопролиферативные болезни и способствовать развитию опухолей. Люди с дефектом Т-клеточного иммунитета вместо инфекционного мононуклеоза могут страдать поликлональной лейкемияподобной В-клеточной пролиферативной болезнью и лимфомой. У реципиентов трансплантата после иммуносупрессивной терапии может развиться посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь вследствие контакта с ВЭБ или реактивации латентного вируса. Подобные болезни развиваются у больных с ВИЧ-инфекцией. У ВИЧ-инфицированных часто возникает волосистая оральная лейкоплакия — характерное для СПИДа поражение слизистой оболочки рта. Источником лимфомы Беркитта (эндемическая лимфома) – опухоли верхней челюсти – являются трансформированные В-лимфоциты. Лимфома Беркитта ассоциирована с малярией в Африке. Большой процент больных с лимфомой Ходжкина также содержат последовательности ДНК ВЭБ. Аналогично последовательности ДНК ВЭБ содержат и опухолевые клетки назофарингеальной карциномы, эндемичной на Востоке. В отличие от лимфомы Беркитта, в которой опухолевые клетки получены из лимфоцитов, опухолевые клетки носоглоточной карциномы, вызываемые ВЭБ, имеют эпителиальное начало.

Иммунитет клеточный (действие CD8+-цитотоксических лимфоцитов) и гуморальный, обусловленный действием антител. Повторные заболевания не описаны.

Диагностика. Для инфекционного мононуклеоза характерны наличие атипичных лимфоцитов, лимфоцитоз (моноциты составляют 60-70 % белых кровяных клеток с 30 % атипичных лимфоцитов). Ранее применяли вспомогательные реакции, выявляющие гетерофильные антитела (агглютинация эритроцитов барана сывороткой крови больного и др.).

Свежая ВЭБ-инфекция выявляется в ИФА по различным показателям: появляются IgM-антитела к вирусному капсидному антигену (VCA), повышается титр EBNA и др. Затем при развитии клинических проявлений повышается уровень IgG-антител к VCA.

Лечение  не разработано.

Профилактика.  Специфическая профилактика инфекционного мононуклеоза не разработана. Больные изолируются на срок лихорадочного периода. Госпитализация проводится по клиническим показаниям. За лицами, контактировавшими с больными, устанавливают наблюдение в течение 20 суток с последнего дня контакта.

 

2.5. ГЕРПЕСВИРУСЫ ЧЕЛОВЕКА ТИПОВ 6, 7 И 8

ГВЧ-6 и ГВЧ-7 относятся к роду Roseolovirus. Они являются лимфотропными вирусами, инфицируют Т-лимфоциты. ГВЧ-6 был выделен в 1986 г. группой Р. Галло из лимфоцитов крови больных лимфопролиферативными заболеваниями и СПИДом. Это распространенный лимфотропный вирус, как ВЭБ и ЦМВ. Предполагают, что ГВЧ-6 может постоянно инфицировать слюнные железы и выделяться из них. Очевидно, вирус становится латентным после первичного инфицирования и может реактивироваться после иммуносупрессии. Известны две разновидности: ГВЧ-6А и ГВЧ-6В.

ГВЧ-6 (Herpes lymphotropic virus) вызывает внезапную экзантему – exanthema subitum у младенцев (0,5-3 лет жизни) или roseola infantum с внезапным подъемом температуры (40 °С) и таким же спадом через 3 дня на фоне неяркой розовой папуломакулезной сыпи; синдром хронической усталости с субфебрильной температурой, потливостью, артралгией и слабостью. Возможны лимфаденопатия и неврологические нарушения.

ГВЧ-7 был выделен в 1990 г. Френкелем из Т-лимфоцитов здоровых людей, а затем его выделяли от больных СПИДом, синдромом хронической усталости.

ГВЧ-8 относится к роду Rhadinovirus. Он известен как герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши. Обладает нейроинвазивными свойствами, определяясь в дорсальных спинальных ганглиях у больных саркомой Капоши и в цереброспинальной жидкости у ВИЧ-инфицированных.

Диагностика. ГВЧ-6 или ГВЧ-7 выделяют при кокультивировании лимфоцитов периферической крови с митогенактивированными лимфоцитами. В культуре образуются большие многоядерные клетки. Вирионы можно выделить из слюны.

В диагностике, в том числе ГВЧ-8, определяют маркерные гены возбудителя в ПЦР.

Лечение. Для лечения применяют аналоги нуклеозидов (ганцикловир, фоскарнет и др.), иммуномодуляторы (интерфероны).

Профилактика не разработана.