ПАПИЛЛОМАВИРУСЫ (СЕМ. PAPILLOMAVIRIDAE)

ПАПИЛЛОМАВИРУСЫ (СЕМ. PAPILLOMAVIRIDAE)

Папилломавирусы ранее входили в семейство Papovaviridae. В соответствии с решениями 7 Международного Конгресса по таксономии вирусов, с 1 января 2002 г. они выделены в новое семейство – Papillomaviridae. Название семейства происходит от лат. papilla – пузырь и греч. oma – опухоль.

Первые папилломавирусы описал Р. Шуп в 1933 г. как этиологические агенты папилломатозов у кроликов.

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) инфицируют и размножаются в сквамозном эпителии кожи, образуя доброкачественные бородавки (папилломы), и в слизистых оболочках, вызывая генитальные, оральные и конъюнктивальные папилломы; индуцируют пролиферацию эпителия.

Папилломавирусы обладают онкогенным потенциалом, ведут к малигнизации и возникновению злокачественных опухолей анальной области, шейки матки и внешних половых органов, гортани и на коже (типы 2, 5, 8, 16 и 18). Типы 16 и 18 ВОЗ в 1996 г. признала основными возбудителями рака шейки матки. ВПЧ распространены повсеместно. ВПЧ-16 – самый распространенный в России высокоонкогенный тип.

Вирусы передаются при микротравмах кожи и слизистых оболочек, а также половым путем.

Структура. Вирион папилломавируса – без оболочки. Икосаэдрический капсид (55 нм в диаметре) состоит из двух структурных (капсидных) белков, формирующих 72 капсомера (рис. 34).

 

Рис. 34. Строение папилломавируса.

Геном – двунитевая циркулярная ДНК; имеет 8 ранних – early (Е1-Е8) генов, в зависимости от вируса, и 2 поздних – late (L1, L2), или структурных (капсидных) генов. ДНК вирусов связана с гистоновым клеточным белком. Различается около 120 генотипов папилломавирусов.

Репродукция зависит от клетки-хозяина. Вирус латентный в форме плазмиды находится в базальном слое клеток, но репродуцируется в дифференцирующихся эпителиальных клетках кожи или слизистой оболочки.

После адсорбции, проникновения в базальную клетку, транспортировки вириона к ядру клетки и его депротеинизации происходит транскрипция ранних генов, трансляция ранних белков и начальная репликация ДНК. Затем этот процесс продолжается в вирусинфицированных супрабазальных эпителиальных клетках. По мере завершения дифференциации эпителиальной клетки в ее ядре происходит сборка вирусных компонентов, сборка вирионов и их выход при разрушении ядра. Вирусный геном в трансформируемых клетках обычно интегрирован в геном клетки.

Культивирование. В искусственных условиях вирусы не культивируются.

Антигенная структура. Капсидные белки папилломавирусов являются типоспецифическими антигенами.

Резистентность. Вирионы ВПЧ резистентны к высушиванию и ноноксинолу-9, хотя обработка вируса формалином, сильными детергентами, такими как додецилсульфат натрия, или длительное воздействие высоких температур может снизить их инфекционность. ВПЧ могут сохранять инфекционность в течение ряда лет при хранении в глицероле при комнатной температуре.

Этиология папилломатозов. В настоящее время выявлено более 120 типов папилломавирусов, из которых 70 типов описаны подробно. Установлено, что вирусы папилломы обладают типовой и тканевой специфичностью, что означает, что каждый тип способен поражать свойственную для его локализации ткань (табл. 12).

Таблица 12.

Типы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи и слизистых оболочек (Villiers E.M., 1989)

Клинические проявленияВПЧ типы
Кожные поражения
Подошвенные бородавки1, 2, 4
Обычные бородавки2, 4, 26, 27, 29, 57
Плоские бородавки3, 10, 28, 49
Бородавки Бютчера7
Бородавочная эпидермодисплазия5, 8, 9, 10, 12, 15, 19, 36
Небородавочные кожные поражения37, 38
Поражения слизистых гениталий
Condylomata accuminata6, 11, 42-44, 54
Некондиломатозные поражения6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 51, 52, 55, 56, 57-59, 61, 64, 67-70
Карцинома16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 66, 68
Поражения слизистых оболочек не гениталий
Папиллома гортани6, 11, 30
Карцинома шеи, языка2, 6, 11, 16, 18, 30

 

Эпидемиология. Заражение ВПЧ зависит от ряда факторов, в том числе от локализации высыпаний, количества имеющихся вирусных частиц, вида и длительности контакта, а также иммунологического статуса пациента. Значение иммунитета и генетической восприимчивости к инфицированию ВПЧ до конца непонято. При экспериментальном инфицировании животных резистентность к вирусной нагрузке коррелирует с наличием нейтрализующих антител к капсидным антигенам, а перенос сыворотки или иммуноглобулина G от резистентных животных может защитить от инфицирования. Поэтому, похоже, что нейтрализующие антитела играют роль по крайней мере в некоторых случаях резистентности к реинфекции.

Тогда как гуморальный иммунитет может обеспечивать резистентность к инфицированию, клеточный иммунитет играет важную роль в регрессе высыпаний. Пациенты с нарушениями со стороны клеточного иммунитета особенно склонны к персистированию ВПЧ-инфекции, которая в этом случае отличается резистентностью к терапии.

Источником или резервуаром ВПЧ считаются пациенты с клиническими проявлениями или субклинической формой инфекции, кроме того, вирус сохраняется в окружающей среде. В исследованиях с использованием ПЦР было показано, что ДНК ВПЧ разных типов часто присутствует в крайне небольших количествах в здоровой коже и волосяных фолликулах иммунокомпетентных испытуемых.

Аногенитальные кондиломы относятся к заболеваниям, передаваемым половым путем, так как при половом контакте вирус передается очень легко. Высыпания на половом члене часто возникают при сексуальных контактах с женщиной с интраэпителиальной цервикальной неоплазией.

Хотя возникновение аногенитальных кондилом у детей может быть следствием сексуального насилия, такие кондиломы у детей и новорожденных часто появляются в результате инокуляции вируса при рождении или при случайном распространении с вульгарных бородавок на коже. В отличие от аногенитальных высыпаний у взрослых, в значительной части случаев кондиломы на половых органах у детей содержат типы ВПЧ, выделяемые из негенитальных бородавок. Большинство случаев папиллом респираторных путей отмечается у новорожденных и маленьких детей. Папилломы на слизистой оболочке ротовой полости и дыхательных путей у взрослых обычно являются следствием орогенитального контакта. Тип ВПЧ, выделенного из папиллом дыхательного тракта, часто совпадает с таковым генитальных кондилом, особенно часто при этом выделяются ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Причиной папилломатоза у маленьких детей считается обсеменение ротоглотки и гортани во время родов.

Патогенез. Инфицирование ВПЧ происходит путем инокуляции вируса в жизнеспособный эпидермис через дефекты в эпителии. Возможно, мацерация является важным предрасполагающим фактором.

Хотя клеточный рецептор к ВПЧ выявлен не был, для проникновения необходим гепарансульфат, находящийся на поверхности клеток и связывающийся с частицами ВПЧ с высокой аффинностью. Для развития персистирующей инфекции, возможно, необходимо проникновение в базальную клетку эпидермиса, которая или является стволовой, или трансформируется вирусом в клетку с похожими свойствами. Считается, что одна или чаще всего несколько копий вирусного генома сохраняются в виде внехромосомной плазмиды в инфицированной базальной клетке эпителия. При делении клетки вирусный геном также реплицируется и распределяется в каждую образовавшуюся клетку и затем мигрирует вместе с реплицировавшейся клеткой в верхние слои.

Клиническая картина. Многообразие форм клинического проявления папилломавирусной инфекции связано с ткане- и типоспецифичностью вируса. Как известно, определенный тип вируса папилломы поражает специфичную для него ткань-мишень. В связи с этой особенностью ВПЧ инфекцию дифференцировали в соответствии с локализацией поражений: кожные и генитальные.

Клинически ВПЧ-инфекция проявляется в виде клинической, субклинической и латентной форм. По некоторым данным, клиническая форма ВПЧ проявляется в виде экзофитных и эндофитных кондилом, при инфицировании несколькими типами ВПЧ обнаруживается их сочетание.

Латентное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинически выраженной патологии и морфологических изменений в гистологических и цитологических препаратах при обнаружении ДНК вируса. Выявляется бессимптомное носительство с помощью молекулярно-биологических методов и требует наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы.

Субклинические формы ВПЧ-инфекции – не видимые невооруженным глазом, в большинстве случаев с бессимптомным течением, выявленные при кольпоскопии и цитологическом или гистологическом исследовании:

  1. Плоские кондиломы – типичная структура с множеством койлоцитов;
  2. Малые формы – различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами;
  3. Инвертированные кондиломы с локализацией в криптах;
  4. Кондиломатозный цервит и вагинит.

Вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией.

Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – видимые невооруженным глазом:

— экзофитные кондиломы – типичные остроконечные, папиллярные и папуловидные и другие,

— симптоматические цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN).

Длительная персистенция ВПЧ-инфекции в ткани органов нижнего отдела генитального тракта способна провоцировать развитие предраковых и раковых процессов.

Иммунитет после перенесенной папилломавирусной инфекции не формируется.

Диагностика папилломатозов в настоящее время основана на молекулярных методах выделения вирусных ДНК. Наиболее надежный из молекулярных методов – гибридизация нуклеиновых кислот. Он носит название метод «захвата» и представляет собой планшет с лунками, в которых иммобилизованы зонды на различные типы ДНК ВПЧ, причем зондами являются молекулы РНК, комплементарные определенным участкам ДНК конкретного ВПЧ. После добавления в лунки выделенной из исследуемых образцов ДНК и гибридизации проводят выделение ДНК-РНК-дуплексов, которые и позволяют определить тип ВПЧ. Этот метод отличается высокой воспроизводимостью результатов, а его чувствительность достаточна для определения такого уровня носительства вируса, когда возможно появление типичных клинических показаний.

ПЦР также находит применение при диагностике ВПЧ.

До введения в практику диагностики папилломавирусной инфекции молекулярно-генетических методов лишь гистологические исследования позволяли внести окончательную ясность при вынесении заключения, особенно в отношении опухолей. В последнее время происходит объединение молекулярных и морфологических методов в единый комплекс.

Лечение. Основой медикаментозного лечения папилломатозов является использование различных ИФН-препаратов. Бородавки на коже и слизистых оболочках удаляют различными способами: хирургически, электрошоком, лазерным выжиганием, криогенным методом, но ИФН-терапия как больного, так и непосредственно места, где локализуется папилломатоз, считается необходимой.

Профилактика. В мире разработано две вакцины для предупреждения инфицирования наиболее опасными вирусами. Одна из них, вакцина Гардасил, в настоящее время зарегистрирована более чем в 60 странах мира (в том числе и в России) и не только рекомендована для прививания в частном порядке, но и включена с 2007 года в календари прививок многих стран, например США, Австрии, Германии и Франции. Другой вакцинный препарат против ВПЧ проходит стадии регистрации.

Препараты, применяемые для специфической профилактики.

Генно-инженерная вакцина Гардасил

Вакцина представляет собой псевдовирион ВПЧ, состоящий только из капсида вируса – четырехвалентная вакцина, в состав которой входят белки, похожие на белки, содержащиеся в ВПЧ 6-го, 11-го, 16-го, 18-го типов. Синтезированы эти белки питьевыми дрожжами, абсолютно безопасными для человека. Эта вакцина, как и вакцина против гепатита В, не содержит инфекционных частиц. В препарат включены ВПЧ 6-го и 11-го типа, так как они вызывают в 90 % случаев кондиломы и ВПЧ 16-го, 18-го типов, которые вызывают до 80 % случаев рака шейки матки, до 40 % случаев рака влагалища, а у мужчин в 40 % случаев рак полового члена, ануса. В последние годы показано, что иммунитет, создаваемый вакциной, защищает и от некоторых других онкогенных ВПЧ, за счет перекрестного реагирования.

Наиболее рационально проводить вакцинацию до того, как возникают условия инфицирования, то есть до начала сексуальной активности. Рекомендуемый для вакцинации возраст: для детей и подростков обоего пола – 9-17 лет, для молодых женщин – 18-26 лет. В настоящее время ведутся работы по вакцинации женщин старшего возраста.

Показаниями к вакцинации являются профилактические действия против рака шейки матки, рака вульвы, влагалища, а также наружных половых органов у мужчин, генитальных кондилом, папилломатоза гортани.

Иммунизация проводится трехкратно. Основная схема: 0-2-6 месяцев. Ускоренная: 0-1-3 месяца. Нарушения интервала: если три прививки сделаны в течение года, вакцинация считается завершенной. Вакцина высокоэффективна, иммунитет вырабатывается у 95-100 % привитых.

Данный вакцинный препарат малореактогенный. Поствакцинальных осложнений в настоящее время не зарегистрировано.

Временными противопоказаниями к вакцинации являются: острое и хроническое заболевание в стадии обострения. Прививки проводят после выздоровления.

Постоянными противопоказаниями являются: тяжелые аллергические реакции на компоненты вакцины (дрожжи, алюминий) или предшествующую дозу.

Вакцинация против четырех типов ВПЧ практически на 90 % защищает от развития кондилом и рака, но сохраняется риск инфицирования остальными типами вируса.