ДРУГИЕ КАНАЛЬЦЕВЫЕ НАРУШЕНИЯ

ДРУГИЕ КАНАЛЬЦЕВЫЕ НАРУШЕНИЯ

Ренальная глюкозурия.

1.Тип А – аутосомно – доминантное наследование. Характерно снижение почечного порога для реабсорбции глюкозы. Отмечается потеря глюкозы с мочой до 2-30 г/сут. В крови сахар в нормальных пределах.

2.Тип В – аутосомно – рециссивное наследование. Глюкозурия умеренная. В крови сахар в норме. Наблюдается при синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Клиника – слабость, может быть некоторое увеличение диуреза. Жажда наблюдается редко. Чаще глюкозурию выявляют случайно.

Диагноз основан на выявлении глюкозы в моче при нормальном ее уровне в крови. Необходимы повторные исследования, необходимо исключение влияния лекарств и некоторых состояний (беременность). Есть наблюдения, когда в части случаев у больных в последующем диагностируют сахарный диабет, поэтому важно проведение повторных исследований в моче и крови.

Лечение не требуется. Необходимо потреблять достаточное количество жидкости, глюкозы для восполнения их потерь.

Аминоацидурии.

 

Практическое значение имеют первичные тубулопатии с основной аминоацидурией и ведущим синдромом нефролитиаза. Среди них наиболее частым по встречаемости является цистинурия.

Цистинурия. Заболевание генетически детерминировано, передается по аутосомно-рецессивному типу. Частота 1:7000 новорожденных. Цистиновые камни в почках обнаруживаются примерно у 2% взрослых и у 10% детей, больных мочекаменной болезнью. Чаще страдают лица мужского пола.

Патогенез. При цистинурии имеет место дефект апикального транспорта как основных аминокислот (лизина, аргинина, орнитина), так и цистина, не только в почках, но и в кишечнике.

Клиника. Клиническая симптоматика у гомозигот и гетерозигот различна. У гомозигот заболевание может проявляться уже на первом году жизни в виде отставания в физическом развитии, связанного с постоянной потерей таких незаменимых аминокислот, как аргинин и лизин, и признаками инфекции мочевой системы. У детей наблюдаются нарушение мочеиспускания, интоксикация, повышение температуры. В моче часто определяются гематурия, лейкоцитурия и протеинурия. Уролитиаз, нередко с характерными приступами почечной колики, обычно формируется к 3-5 годам, но может выявляться и раньше. У гетерозигот, особенно у девочек, заболевание в начале протекает бессимптомно. Его можно заподозрить при обнаружении кристаллов цистина в моче, нередко выявляется микрогематурия.

При всех формах цистинурии наблюдается повышенное выделение цистина с мочой. Выведение цистина с мочой у больных цистинурией в 2-4 раза больше, чем в норме, и составляет 250 мг на 1 г креатинина. Цистин является малорастворимой аминокислотой и поэтому при высокой концентрации цистина в моче, особенно в условиях кислой реакции мочи, легко образуются кристаллы, формирующие в последующем цистиновые камни. Для цистинурии характерно наличие повторных, множественных камней, с формированием «коралловидных» камней, иногда выделение камней и его фрагментов с мочой.

Диагноз основывается на исследовании состава камней, выявлении цистиновых кристаллов в моче и клинике уролитиаза.

Лечение должно быть направлено на снижение количества нерастворимого цистина в организме.

Важным является ощелачивание мочи и увеличение приема жидкости с целью предупреждения кристаллизации цистина, для чего используются щелочные минеральные воды (до pH>7,5), натрия гидрокарбонат, блемарен, уралит, цитратные смеси. Необходимо учесть, что очень трудно достичь рН >7,5. В последние годы у детей все чаще стали применять локальную литотрипсию. Необходимо отметить, что при всех видах терапии, у больных с цистинурией возможно рецидивирование цистиновых камней. При выявлении у детей признаков инфекции мочевой системы назначается соответствующая терапия.

Прогноз. У детей с цистинурией, особенно осложненной уролитиазом, может развиваться ХБП.

Синдром Фанкони

Синдром Фанкони – тяжелая генерализованная тубулопатия проксимального типа, проявляющаяся картиной почечного канальцевого ацидоза (проксимального типа), остеодистрофией, почечной глюкозурией,

гиперфосфатурией и гипофосфатемией, полиурией, аминоацидурией, протеинурией тубулярного типа, повышением клиренса мочевой кислоты с уменьшением ее содержания в крови: отмечают также снижение в крови содержания натрия, калия, кальция.

Различают первичный синдром, или болезнь Фанкони (болезнь де Тони – Дебре — Фанкони), — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, что встречается крайне редко, и вторичный синдром Фанкони, к развитию которого могут привести цистиноз, галактоземия, гепатоцеребральная дистрофия, отравление солями тяжелых металлов, тетрациклинами с истекшим сроком реализации, а также миелома, лимфогранулематоз, злокачественные новообразования яичников, печени, легких.

Патогенез первичного синдрома Фанкони: Основное звено патогенеза: митохондриальный ферментативный дефект в цикле Кребса, ферментная тубулопатия, характеризующаяся нарушением реабсорбции глюкозы, аминокислот, фосфатов и бикарбонатов в канальцах почек. Потеря фосфора ведет к развитию рахита, а у детей старшего возраста и взрослых к остеомаляции.

Клинические проявления обусловлены сочетанным нарушением функций проксимальных канальцев (РТА, гипофосматемический рахит, глюкозурия, аминоацидурия) и их последствий.

Вследствие снижения тубулярных функций почек развиваются полиурия, полидипсия, нарастающая дегидратация, склонность к гипертермии, признаки гипокалиемии (мышечная гипотония, адинамия, артериальная гипотензия, изменения на ЭКГ), деформация костей, переломы.

Синдром рахитоподобных костных изменений развивается у детей старше 1 года – искривление длинных трубчатых костей, спонтанные переломы, кифоз, кифосколиоз, остеопороз различной степени выраженности.

Лабораторные изменения:

· анализ мочи – глюкозурия, генерализованная аминоацидурия, фосфатурия, повышенная экскреция бикарбонатов;

· биохимическое исследование крови – гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия, нормальный уровень кальция, либо умеренная гипокальциемия, повышенный уровень щелочной фосфатазы, гипогликемия, гиперхлоремический ацидоз, повышение ПТГ;

Диагноз основан на выявлении клинических и лабораторных признаков тубулопатии. Необходимо исключить причины вторичных форм синдрома Фанкони, что встречается значительно чаще.

Цистиноз

Цистиноз – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является мутация в гене CTNS (17р13), кодирующем лизосомальный переносчик цистина – цистинозин. В результате имеет место дефект

лизосомального транспорта цистина. При этом заболевании в различных органах и тканях происходит внутрилизосомальное накопление цистина и отложение его кристаллов, но цистинурия нехарактерна. При цистинозе гистопатологически выявляется атрофия клеток проксимальных канальцев с их деформацией по типу «лебединой» шеи. Весьма характерно повреждение подоцитов, приобретающих вид многоядерных гигантских клеток. В подоцитах и интерстициальных клетках отмечается отложение кристаллов цистина [6].

Клинические проявления. Симптомы цистиноза развиваются постепенно. Как правило, в первые 3-6 месяцев жизни клинические проявления болезни отсутствуют. К 6-12 месяцам появляются такие неспецифические симптомы, как анорексия, рвота, полиурия и запоры. Возможно развитие эпизодов лихорадки с признаками дегидратации. Существенно уменьшается прибавка в весе и росте, прогрессирующая в дальнейшем. Поражение почек обычно манифестирует клиникой синдрома Фанкони (Де Тони-Дебре-Фанкони) к 1-му году жизни. У пациентов отмечается потеря жидкости и электролитов, аминоацидурия, низкомолекулярная протеинурия, нормогликемическая глюкозурия, фосфатурия, гиперкальциурия и гиперхлоремический ацидоз. В дальнейшем в отсутствие специфической терапии отмечается прогрессирующая потеря гломерулярной функции и развитие ХПН в 7-12 лет.

Диурез может быть столь значительным, что у некоторых больных на начальном этапе предполагается наличие несахарного диабета. У некоторых детей значительная экскреция кальция и фосфатов приводит к медуллярному нефрокальцинозу. У многих, хотя и не у всех, пациентов развивается гипофосфатемический рахит с высокой экскрецией фосфатов. При развитии гиперкальциурической гипокальциемии возможно возникновение тетании. Гипокалиемия (в ряде случаев ниже 2,0 ммоль/л) может приводить к нарушениям сердечной проводимости. Карнитин также теряется при синдроме Фанкони, что может быть причиной мышечной слабости.

Характерно развитие полиэндокринопатии с нарушением функции щитовидной, поджелудочной, половых желез. Цистиноз поражает многие железы, в связи, с чем у пациентов нарушаются потоотделение, продукция слезной жидкости, саливации, что делает их склонными к развитию гипертермии, сухости глаз, рвоте. У больных при развитии почечной недостаточности может отмечаться анемия.

Ранними и патогномоничными проявлениями болезни являются отложения кристаллов в роговице и конъюнктиве. Корнеальные кристаллы почти всегда имеются к возрасту 16 месяцев и выявляются при осмотре с помощью щелевой лампы в виде игольчатых, опалесцирующих помутнений.

Диагноз цистиноза подтверждается определением высокого уровня цистина в гранулоцитах – отношение концентрации цистина к концентрации белка более 0,5 нмоль/мг белка. Для верификации цистиноза считается достаточным выявление кристаллов в роговице у пациента с синдромом Фанкони. С другой стороны, отсутствие кристаллической кератопатии не

позволяет исключать цистиноз, особенно у младенцев. Ранний диагноз может быть установлен и с помощью молекулярно-генетического исследования [13].

Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию тубулярных потерь бикарбоната, воды, калия, натрия, фосфата под контролем их уровней в плазме. Назначаются препараты витамина D для лечения рахита, L-тироксин для коррекции гипотиреоза, L-карнитин до 50 мг/кг. При задержке роста – препараты рекомбинантного гормона роста.

Цистеамин (HS-CH2-NH2) – единственное вещество, доказавшее in vitro и in vivo свою эффективность в качестве супрессора отложения цистина внутри лизосом. Цистеамин проникает в лизосому, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи. Образующиеся при этом цистеин-цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются в цистинозине для выхода из лизосомы. Цистеамин производится в виде битартрата (коммерческое название препарата Цистагон). Лечение должно начинаться сразу после подтверждения диагноза (А.Н. Цыгин, 2010). Своевременная терапия цистеамином доказала свою эффективность в плане замедления снижения почечных функций и улучшения роста у детей с цистинозом в додиализную стадию. Оральная терапия цистеамином не приводит к растворению кристаллов в роговице. Этого эффекта можно достичь применением содержащих цистеамин глазных капель.

Цистиноз в стадии терминальной уремии не представляет какой-либо специальной проблемы в плане выбора способа замещения функции почек. В этих обстоятельствах применяются и гемодиализ, и перитонеальный диализ, но методом выбора, как и при других вариантах конечной стадии болезни почек в детском возрасте, является трансплантация почки. В трансплантате никогда не рецидивирует синдром Фанкони. Родственники пациента, являющиеся гетерозиготными носителями цистиноза, могут быть донорами почки, т. к. это заболевание у них никогда не развивается. Лечение цистеамином после трансплантации почки продолжается для воздействия на экстраренальные проявления цистиноза.

Ниже приведены другие генетические заболевания, сопровождающиеся синдромом Фанкони

Болезнь Дента (врожденный синдром Фанкони с нефрокальцинозом и уролитиазом).

Мутация гена почечного вольтаж-зависимого хлоридного канала CLCN5 на хромосоме Xp11.22. Экспрессия гена — проксимальные канальцы, толстая восходящая часть петли, клетки собирательных канальцев.

Клинические проявления разнообразные: гиперкальциурия, медуллярный нефрокальциноз/нефролитиаз, низкомолекулярная протеинурия, рахит и прогрессирующее снижение почечных функций

Лечение: Цитрат калия, гипотиазид.

Окуло-церебро-ренальный синдром Лоу у детей

Синдром Лоу – редкое заболевание, болеют только мальчики, наследуется Х-сцепленным рецессивным путем. Ген синдрома Лоу (OCRL 1) картирован на длинном плече Х-хромосомы (Хq25-q26). Возраст диагностирования от 1 месяца до 19-22 лет.

Патогенез. Установлено, что заболевание связано с врожденным нарушением метаболизма инозитного фосфата. Выявлено 11 различных мутаций.

При патологоанатомическом исследовании обнаруживают: демиелинизацию нервных волокон, глиоз, нарушение слоистости коры и кистозное поражение мозга (на МРТ).

Клиника. Клинические симптомы полиморфны и связаны с почечными, неврологическими, глазными нарушениями. Во внешнем виде больных чаще всего можно отметить светлую кожу, синий цвет глаз, голубые склеры. Обращают на себя внимание большие уши, седловидный нос. Характерны генерализованная гипотония мышц, рахитические изменения костей скелета, резкое отставание в физическом развитии, приступы гипертермии.

Характерный симптом заболевания — умственная отсталость различной степени выраженности, иногда нормальный интеллект, но с неумением правильно вести себя, упрямством, вспышками гнева.

Изменения со стороны глаз. Синдром Лоу следует заподозрить у всех мальчиков с врожденной катарактой. В 90-100% случаев болезни диагностируют двустороннюю или одностороннюю врожденную катаракту, на втором месте по частоте выявления стоит глаукома. Нередко можно встретить их сочетание, косоглазие, нистагм.

Почечные проявления: генерализованная гипераминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия, кальциурия, гипофосфатемический рахит, гиперхлоремический метаболический ацидоз с гипокалиемией обусловлены проксимальной тубулопатией по типу синдрома Фанкони. Почечная недостаточность развивается во взрослом возрасте.

Нефрогенный сахарный диабет

Нефрогенный несахарный диабет (ННД) – заболевание, обусловленное снижением или отсутствием чувствительности к АДГ дистальных почечных канальцев. Выделяют врожденную и приобретенную формы. При врожденной ННД происходит мутации некоторых генов (V2R, AQP2, транспортера мочевины UT-B) и, как следствие, дефект V2-рецепторов собирательных трубочек почек или нарушение активации аденилатциклазы и образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках дистальных почечных канальцев. В связи с этим сигнал АДГ не транслируется на органеллы клеток.

Чаще встречается врожденный нефрогенный несахарный диабет типа I, который наследуется Х-сцепленно, поэтому пенетрантность дефектного гена у мальчиков полная. Женщины являются носителями. В основе заболевания — нечувствительность рецепторов дистальных канальцев и собирательных трубочек к вазопрессину.

Ген, ответственный за болезнь, идентифицирован в сегменте Хq28 – в том же локусе, где расположен ген рецептора АДГ типа V2R.Этиологическую роль этого гена подтверждают его мутации, выявленные у больных с врожденным ННД типа I. Реже встречается нефрогенный несахарный диабет типа II, наследуемый аутосомно-рецессивным путем. При этом обнаруживают мутации гена, кодирующего аквапорин-2 – белок водных каналов собирательных трубочек .

Клинические проявления. У новорожденных и грудных детей в клинической картине отмечаются беспокойство, повышение температуры тела, проходящие после приема жидкости. Возможно развитие сильного обезвоживания вододефицитного типа, гипернатриемией, лихорадкой, которые при отсутствии лечения могут привести к летальному исходу. Пациенты выделяют большой объем разовой и суточной гипоосмотической мочи с низкой относительной плотностью. Количество выпиваемой и выделяемой жидкости, в зависимости от возраста детей, достигает 3–17 литров. К частым проявлениям заболевания относятся ночное и дневное недержание мочи, запор, снижение пото- и слюноотделения. Эти дети эмоционально лабильны, раздражительны, у них отмечается снижение памяти и внимания, рассеянность, неугомонность или заторможенность, астеноневротический синдром, задержка физического и нередко умственного развития. Больные заинтересованы только в питье, но не в еде. Постоянная жажда и полиурия определяют поведенческий стереотип – у детей с ННД доминирует стремление к утолению жажды и мочеиспусканию.

У детей постарше, несмотря на полиурию и полидипсию, состояние сохраняется стабильным, так как они способны самостоятельно регулировать прием жидкости. СКФ не снижена. При экскреторной урографии выявляют расширение мочеточников и мочевого пузыря из-за постоянного переполнения мочой. У девочек-гетерозигот по мутантному гену врожденного ННД типа I отмечается только небольшое снижение концентрационной способности почек, но при аномальной инактивации второй Х-хромосомы имеются все проявления заболевания.

Диагностика. Диагноз несахарного диабета устанавливается на основании наличия:

· выраженной полиурии, полидипсии;

· постоянно низкого удельного веса (1000–1005);

· низкой осмоляльности мочи – менее 200мОсмоль/кг при повышенной осмоляльности плазмы;

· нормального или незначительного повышенного содержания АДГ в плазме;

· повышенного гематокрита, как следствие внутрисосудистой нехватки воды;

· гипернатриемии при обезвоживании.

Для подтверждения диагноза несахарного диабета, а также определения его формы используются специфические пробы.

· Проба с сухоядением (концентрационный тест) — при исключении жидкости из пищи и увеличении осмолярности плазмы удельный вес мочи при несахарном диабете остается низким. Этот тест следует проводить в условиях стационара и его продолжительность не должна превышать 6 ч. Никогда не следует проводить тест с ограничением жидкости в присутствии гипернатриемии. У детей раннего возраста в связи с плохой переносимостью пробу проводить нельзя.

· В настоящее время эта проба заменяется тестом с ДДАВП (деамино-D-аргинин вазопрессин, десмопрессин). Десмопрессин назначается в дозе 20 мкг интраназально и в течение следующих 6 часов собирается моча. Должны регистрировать время и объем каждой порции мочи. После его введения у больных с гипоталамическим несахарным диабетом повышается удельный вес мочи и наблюдается уменьшение ее объема, а при нефрогенной форме параметры мочи практически не меняются.

При выявлении центральной или идиопатической формы несахарного диабета необходимо провести ряд дополнительных исследований, в первую очередь для исключения опухолевого процесса: рентгенографию черепа и турецкого седла, компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга, эхоэнцефалографию, консультацию окулиста, невропатолога, нейрохирурга.

Дифференциальный диагноз.

Следует дифференцировать несахарный диабет и заболевания, сопровождающиеся полидипсией и полиурией (психогенная полидипсия, сахарный диабет, почечная недостаточность, нефронофтиз Фанкони, почечный канальцевый ацидоз, гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм).

При психогенной (первичной) полидипсии клиника и лабораторные данные совпадают с таковыми несахарного диабета. Проба с сухоядением позволяет дифференцировать эти заболевания: при психогенной полидипсии диурез уменьшается, удельный вес мочи повышается, общее состояние больных не страдает. При несахарном диабете диурез и удельный вес мочи существенно не меняются, нарастают симптомы дегидратации [6, 13].

Для сахарного диабета характерны менее выраженные полиурия и полидипсия, чаще не превышающие 3-4 л в сутки, высокий удельный вес мочи, глюкозурия, повышение сахара в крови.

Лечение. Цель лечения – восполнение потерь жидкости и калорий. Снизить осмотическую нагрузку. У грудных детей, как правило, достаточно вскармливания грудным молоком или гипоосмолярными смесями и обильного питья. Жидкость давать каждые 1-2 часа днем, иногда чаще по требованию

ребенка и 3 раза ночью до тех пор, пока ребенок сможет сам удовлетворять потребность в воде.

Лекарственная терапия. Лечение нефрогенного несахарного диабета заключается в назначении тиазидных диуретиков, которые при несахарном диабете обладают парадоксальным эффектом – усиливают реабсорбцию воды в проксимальной части нефрона и угнетают активность центра жажды. Тиазиды препятствуют максимальному разведению мочи. Кроме того, уменьшая содержание натрия в организме, они снижают объем внеклеточной жидкости, увеличивая реабсорбцию соли и воды в проксимальных канальцах. В результате у больных несахарным диабетом повышается осмолярность мочи и пропорционально снижается ее объем. Тиазидные диуретики при нефрогенном несахарном диабете можно сочетать с калийсберегающими диуретиками (амилорид), которые, действуя на дистальную часть почечных канальцев, усиливают выведение ионов натрия и уменьшают выведение ионов калия.

У больных, не ответивших на низконатриевую диету и тиазиды можно назначить нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин), ингибируя синтез простагландинов, которые уменьшают объем и увеличивают осмотическое давление мочи. Необходимо помнить о побочных эффектах препарата.

Препараты вазопрессина при почечном несахарном диабете не используются! Во время интеркурентных заболеваний или операций для внутривенных вливаний используется 5% глюкоза без физиологического раствора.