ТУБУЛОПАТИИ

ТУБУЛОПАТИИ

 ОБЩИЕ ВОПРОСЫ

Тубулопатии – группа заболеваний, развивающихся вследствие нарушения транспорта веществ в канальцах. Большинство тубулопатий имеют наследственный характер и встречаются у детей. Некоторые заболевания могут диагностироваться у взрослых. Наряду с первичными дефектами, часть тубулопатий являются вторичными. Они могут быть обусловлены основными заболеваниями. Например, синдром Фанкони является проявлением различных генетических (цистиноз, болезнь Дента, синдром Лоу и др.) и приобретенных заболеваний (отторжение почечного трансплантата, интоксикация тяжелыми металлами и некоторыми лекарственными препаратами). При некоторых аутоиммунных заболеваниях (СКВ, болезнь Шегрена и др.), диспротеинемиях (плазматические дискразии, амилоидозы) одним из характерных проявлений является развитие дистального ренального тубулярного ацидоза (ДРТА).

Тубулопатии классифицируют по основному клиническому синдрому (полиурия, остеопатия, нефрокальциноз), по локализации дефекта в нефроне, и веществам, транспорт которых нарушен (вода, глюкоза, электролиты, минералы, аминокислоты, водород) .

Некоторые тубулопатии из-за потерь электролитов, воды, нарушения кислотно-щелочного баланса приводят к тяжелым расстройствам. Для диагностики этих состояний врачу нужны хорошие знания по патофизиологии канальцевых нарушений почек.

Основные клинические симптомы, по которым можно заподозрить тубулопатию :

• Нарушение электролитного и кислотно-щелочного равновесия

• Нефрокальциноз

• Мочекаменная болезнь

• Отставание в росте и развитии

Полиурия, полидипсия с развитием дегидратации

• Рахитические изменения скелета

Важно знать следующий минимальный объем исследований при подозрении на тубулопатию:

1. В сыворотке крови:

• натрий, калий, хлорид;

• кальций, фосфор, магний, щелочная фосфатаза;

• креатинин;

• мочевая кислота;

• глюкоза;

• рН, бикарбонат натрия;

2. В моче:

· кальций, фосфор;

· калий, натрий;

· креатинин (для расчета фракционной экскреции веществ);

· рн, бикарбонат натрия;

· глюкоза;

· белок, по возможности – аминокислоты;

· осмоляльность или отностительная плотность мочи и плазмы;

· кристаллы (цистиновые);

3. УЗИ почек

К специальным исследованиям, проводимым при некоторых тубулопатиях, относятся:

• Паратиреоидный гормон

• Метаболиты витамина Д

• Активность ренина и альдостерона

• Концентрация цистина в лимфоцитах крови

• Генетические исследования

По локализации дефекта в нефроне различают:

· Проксимальные тубулопатии:

— Ренальная глюкозурия

— Наследственные типы рахита (фосфат-диабет)

— Аминоцидурии

— Синдром Фанкони

— Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз

· Тубулопатии петли Генле:

— Синдром Барттера

· Дистальные тубулопатии:

— Нефрогенный несахарный диабет

— Дистальный ренальный тубулярный ацидоз

— Синдром Гительмана

— Псевдогипоальдостеронизм

— Синдром Лиддла

В практике врачу потребуется дифференциальная диагностика тубулопатий по клиническим синдромам.

ВРОЖДЕННЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ СОЛЬТЕРЯЮЩИЕ РАССТРОЙСТВА

В педиатрии особо важна диагностика тубулярных нарушений, сопровождающихся потерей солей («сольтеряющие») .

К ним относятся:

• синдром Барттера (петля Генле);

• синдром Гительмана (дистальные канальцы);

• синдром Лиддла (собирательные трубки) сопровождается, наоборот, задержкой соли и развитием АГ;

• псевдогипоальдостеронизм (собирательные трубки).

Синдромы Барттера/Гительмана

Все известные варианты заболевания наследуются аутосомно-рецессивным путем и имеют общие клинические характеристики:

• Почечную потерю солей;

• Гипокалиемический метаболический алкалоз;

• Нормотензивный гиперренинемический гиперальдостеронизм.

Синдрому Барттера характерны мутации нескольких генов ко-транспортеров, обеспечивающих реабсорбцию натрия, хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле. В результате инактивации ко-транспортера Na-K-2Cl происходит потеря солей, активация РААС, что увеличивает секрецию альдостерона и увеличивает реабсорбцию Na+в дистальных нефронах в обмен на К+ и Н+, что приводит к гипокалиемическому алкалозу .

Морфология. Выявляется гиперплазия клеток ЮГА.

Клинические проявления при синдроме Барттера, за исключением артериальной гипертонии, во многом сходны с низкорениновой формой гиперальдостеронизма – синдромом Конна (альдостеромой коры надпочечников): выраженная мышечная слабость, судороги, полиурия. Но при этом не возникает АГ, так как при всех вариантах синдрома Барттера формируется гиперпродукция почечных простагландинов. При обследовании выявляются гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз, повышенная экскреция натрия, калия, хлоридов.

Варианты синдрома Барттера:

1) Антенатальный синдром Барттера (аСБ) сопровождается развитием полигидрамниона и преждевременных родов вследствие внутриутробной избыточной продукции мочи. Наблюдается тяжелое течение заболевания с выраженной полиурией, дегидратацией, гипертермией, гиперкальциурией, развивается кальциевый нефролитиаз. Заболевание быстро прогрессирует, часто имеет летальные исходы. В связи с повышенной системной и почечной продукцией простагландинов назначается индометацин (ингибитор синтеза простагландинов), который является эффективным терапевтическим выбором. При аСБ функция фуросемидчувствительного натрий хлоридного котранспортера NKCC2 в толстом восходящем отделе петли Генле либо непосредственно, либо косвенно нарушена в результате мутации в генах NKCC2 (SLC12A1) или ROMK1 (KCNJ1).

2) Вариант аСБ, ассоциированный с нейросенсорной тугоухостью. Вызван мутацией эссенциальной субъединицы (барттин, BSND) почечного хлоридного канала (CLC-Ka и Kb).

Клиника:

• всегда есть тугоухость;

• более выраженная потеря солей и жидкости;

• гиперкальциурия и нефрокальциноз – редко;

• высокий риск развития прогрессирующей почечной недостаточности.

Классический синдром Барттера (кСБ). Страдают дети 1-го года жизни. Из за дегидрадации дети поступают в инфекционные или гастроэнтерологические стационары. Нередко лечатся в реанимационных отделениях.

Клиника:

• Выраженная гипокалиемия и потеря солей с мышечной слабостью и снижением внутрисосудистого объема и задержкой роста.

• Нефрокальциноз, полигидрамнион и преждевременные роды – редко.

• Мутация гена почечного хлоридного канала CLCNKB.

Синдром Гительмана

Синдром Гительмана является наиболее частым наследственным сольтеряющим заболеванием. Характерно выявление гипомагниемии и гипокальциурии. Вызван мутацией гена тиазидчувствительного хлоридного ко-транспортера (SLC12A2) дистального канальца. У детей и подростков может протекать бессимптомно. Проявляется позже, может быть даже у взрослых людей.

Клиника:

• транзиторная мышечная слабость;

• карпопедальные спазмы, эпизоды тетанических судорог;

• боли в животе.

В большинстве случаев синдром Гительмана имеет благоприятный прогноз. Несмотря на длительную гипокалиемию, могут отсутствовать выраженные нарушения функции почек и мышечные расстройства. При значительной потере натрия на фоне его избыточной экскреции у пациентов с синдромами Барттера и Гительмана наблюдается активация РААС, что приводит к развитию вторичного альдостеронизма. Однако артериальная гипертония не наблюдается из-за высокого уровня простагландинов.

Дифференциальный диагноз может проводиться с так называемым псевдо-барттеровским синдромом. Симптомы, сходные с синдромом Барттера, выявляются при муковисцидозе, длительном приеме диуретиков, хроническом применении хлордефицитной диеты, булемии, периодически возникающей рвоте, злоупотреблении слабительными. При этом канальцевой дисфункции нет. Естественно, что для лечения псевдо-барттеровского синдрома достаточно, как правило, устранения первопричины заболевания без каких-либо специальных мероприятий.

Лечение антенатального и классического синдрома Барттера

Основная задача заключается в немедленном, начиная с рождения ребенка, проведении интенсивной заместительной терапии, восполняющей потери организмом жидкости и электролитов. Это требует инфузии больших объемов солевых растворов для предупреждения потери веса, дегидратации и поддержания плазменного уровня Na+, К и Cl- в пределах физиологических значений. Вслед за инфузионной проводят энтеральную заместительную терапию физиологическим раствором NaCl и KCl 3-4 раза в день. Доза в каждом случае подбирается индивидуально в зависимости от результатов коррекции. Перспективными представляются попытки скорректировать потери К+ с помощью калийсберегающих диуретиков, но следует опасаться выраженной гипотензии.

Из других средств медикаментозной терапии главную роль играют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), подавляющие активность циклооксигеназы (ЦОГ) и уменьшающие образование простагландинов. Индометацин назначается в дозе 0,5-1 мг/кг в день х 4 раза с постепенным повышением дозы до 2-3 мг/кг в день, принимать с пищей или запивать молоком. Необходимо следить за побочными эффектами (гастроинтестинальные побочные эффекты, вплоть до ульцерации, и доброкачественной внутричерепной гипертензии). Могут применяться другие ингибиторы синтеза простагландинов (ибупрофен, ингибиторы ЦОГ).

Лечение синдрома Гительмана

Главное условие успешного лечения синдрома Гительмана – замещение потерь магния на протяжении всей жизни пациента. Заместительная терапия с помощью MgCl2 позволяет частично корригировать гипомагниемию. Это дает возможность предупредить развитие симптомов тетании и восполнить потери хлора. Спиронолактон или амилорид могут быть использованы для коррекции выраженной гипокалиемии, но могут вызвать тяжелую гипотензию. Рекомендуется диета с высоким содержанием соли.

Синдром Лиддла – редкое наследственное заболевание с клинической картиной гиперальдостеронизма, проявляющееся артериальной гипертонией, гипокалиемией, обусловленной почечными потерями калия, метаболическим алкалозом. При этом характерно снижение уровня ренина в плазме и снижение или отсутствие уровня альдостерона в плазме. Тип наследования — аутосомно-доминантный.

В основе лежит повышенная реабсорбция натрия в дистальных канальцах вследствие мутации гена, кодирующего b- и/или гамма-субъединицы амилоридчувствительного натриевого канала почек. Указанный генетический дефект приводит к избыточной активации этих каналов, повышению реабсорбции натрия (задержке натрия и выведению калия), что в свою очередь вызывает развитие гиперволемии, увеличение артериального давления. Также приводит к угнетению секреции зоной коры надпочечников (снижена активность ренина и альдостерона в крови). Несмотря на низкие уровни

показателей РААС, выявляют АГ. Могут ложно диагностировать гипертоническую болезнь.

Псевдогипоальдостеронизм (ПГА)

Первичный ПГА – наследственное заболевание, имеющее различные типы. Вследствие мутации генов нарушается функция альдостерона по обеспечению экскреции калия и водорода. Характерна потеря соли.

Клиника:

• Гиперкалиемия

• Метаболический ацидоз

• Гипонатриемия

• Повышенный уровень альдостерона

• Нормальное и сниженное АД

Только при одном типе (синдром Гордона) выявляется АГ.

Лечение: показано пожизненное назначение соли. При синдроме Гордона назначают тиазидные диуретики.