ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ПОЧЕЧНАЯ ТЕРАПИЯ II: ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ

 ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ПОЧЕЧНАЯ ТЕРАПИЯ II: ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ

Трансплантация почки (ТП) является наиболее оптимальным методом лечения терминальной стадии ХБП. Преимуществами ТП по сравнению с диализом являются более низкий уровень смертности, большая продолжительность жизни, высокий уровень качества жизни, кроме того, стоимость после первого года трансплантации становится дешевле, чем затраты на диализ. По современным данным средняя продолжительность жизни трансплантата превышает 15-20 лет. К сожалению, препятствием в успешном развитии этого вида лечения является недостаток в обеспечении донорскими почками. В первоочередном обеспечении трансплантацией почек нуждаются дети с терминальной ХБП.

Детям трансплантация почек должна проводится как можно раньше, иногда без перевода на диализ (упреждающая ТП). Это связано с неблагоприятным влиянием длительной диализной терапии на общее, физическое и психоэмоциональное развитие ребенка.

Противопоказаний к ТП у больного с тХБП немного. К ним относятся:

— Инфекционные заболевания

— Рецидив хронических заболеваний

— Злокачественные опухоли

— Невозможность соблюдения правил после трансплантации

Реципиент

В настоящее время хоть и нет возрастных ограничений, результаты ТП зависят от состояния здоровья реципиента. Пациенты должны быть полностью информированы о преимуществах и возможных осложнениях (особенно для пожилых) трансплантации почки. Особенно тщательно должны проверяться пожилые пациенты. Пациентам необходимо объяснить, что представляет собой трансплантация почки, преимущества ее перед диализом, также возможные осложнения. Проводится психологический тест.

Если раньше ТП проводилась только детям школьного возраста, в настоящее время есть возможность проведения заместительной операции у детей очень раннего возраста. Требования к детям-реципиентам – рост должен быть не менее 70 см, вес – не менее 7 кг. Это связано с расположением донорской почки в забрюшинной области и должны быть достаточные диаметры сосудов и сердечный выброс.

Иммунологические аспекты трансплантации

При пересадке генетически чужеродной аллогенной ткани в организме реципиента развивается ответная иммунологическая реакция, направленная на ее отторжение. Основой несовместимости считают внутривидовые различия тканевых или человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA), расположенных в

главном комплексе гистосовместимости (major histocompatibility complex – MHC). HLA-локус находится на 6-й хромосоме и разделен на 3 класса, из которых только классы I и II имеют отношение к трансплантации. Антигенами класса I являются HLA-A, B и C, класса II — HLA DP, DQ и DR. Основными антигенами гистосовместимости в трансплантологии являются HLA-A, B и DR.

Группа крови А, В, О должна быть совместимой, хотя в настоящее время в странах с высоким дефицитом доноров определенных групп крови, вынуждены проводить ТП без групповой совместимости, после предварительной дополнительной иммуносупрессивной подготовки пациента. Другие антигены крови (например, резус) можно не учитывать, поскольку они не имеют характеристик антигенов тканевой совместимости (гистосовместимости).

У реципиентов необходимо выяснить следующие состояния:

Пациенты, отобранные для трансплантации, подвергаются всесторонней дооперационной оценке с целью выявления соответствия требованиям. Однако обстоятельства могут измениться по физическим, психологическим или социальным причинам и востребовать краткую переоценку, чтобы быть уверенным в подготовленности реципиента для хирургической операции.

Также оцениваются показатели для живого донора.

Трансплантация – обширное хирургическое вмешательство и необходима полная информация о состоянии здоровья и должно быть проведено все необходимое обследование. Дополнительная информация может быть получена из других мест, где ранее наболюдался реципиент. Особенно, необходимо выяснить следующее [25]:

Соответствует ли пациент для проведения большой сосудистой операции в настоящий момент?

1. На самом ли деле ССС достаточно хорошо работает и является удовлетворительной?

2. Появились ли какие-либо новые кардиореспираторные симптомы (или знаки), которые требуют дальнейшую оценку?

3. Есть ли на данный момент какие-либо интеркуррентные заболевания?

4. Имеется ли сосудистая история и обследования по этому поводу? Документировать состояние бедренной и других периферических пульсов; обследовать на признаки ишемии и опросить по поводу хромоты.

Подходит ли пациент для иммунносупрессии?

1. Какие-либо недавние или активные инфекции?

2. История малигнизации и ее лечение?

3. Какие-либо симптомы или сигналы, требующие обследования. Например, необъяснимая потеря в весе, новая или непропорциональная анемия, изменения функции кишечника?

Какие есть требования для ЗПТ?

1. Что приоритетно пациенту, ГД или ПД?

2. Каков уровень калия? (срочно)

3. Есть ли сигналы перегрузки жидкостью?

4. Каков вес в настоящее время против целевого веса?

5. Когда в последний раз проводился диализ?

6. Какова оценка последнего диализа и как он функционировал?

7. Ожидаема ли отсроченная функция трансплантата (донорство трупной почки после кардиальной смерти, доноры с расширенными критериями, длительная холодная ишемия, поиск ОПН)?

Факторы, которые требуют дополнительное обследование у конкретного пациента

1. Что является основным почечным заболеванием и каков объем остаточной мочи?

2. Какие-либо коморбидные заболевания, которые бы повысили операционный риск или требуют проведения специфического интраоперативного контроля, например, диабет, повышение АД, заболевания дыхательных путей?

3. Наличие в истории болезни трудности в сосудистом доступе? Возможен ли доступ через центральную вену?

4. Проводились ли ранее большие хирургические вмешательства на область живота?

5. Проводились ли ранее урологические операции? Ожидаема ли кишечная дисфункция?

6. Каков риск кровотечения? Прием антитромбоцитарных препаратов или антикоагулянтов?

7. Какова иммунологическая история? Проводилась ли ранее биологическая терапия (АТГ, ОКТ3, алемтузимаб и др.)?

8. Недавнее определение или наличие в истории HLA-антиген/групповых реактивных антител, был ли предыдущий трансплантат, недавние гемотрансфузии?

Основные методы обследования реципиента до ТП:

1. Развернутый анализ крови, время свертывания, группа крови

2. Кровь на реакцию кросс-матч – перекрестная проба на гистосовместимость

3. Мочевина и электролиты, Ca, PO4, тест на определение функции печени, глюкоза, С-реактивный протеин.

4. ЭКГ (сравнить с предыдущей)

5. ВИЧ, HBV, HBC: проводить скрининг 3 раза в день у гемодиализных пациентов

6. ЦМВ, вирус Эпштейн-Барра, токсоплазма, вирус герпеса зостер и сифилис.

7. Тест на беременность, если есть необходимость.

Обязательным является выяснение сопутствующих заболеваний реципиента и прогнозирование влияния иммуносупрессии на их течение. Например, у лиц в возрасте старше 50 лет наличие изменений АД, ЭКГ-показателей, ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности могут быть причиной развития тяжелых состояний после операции. Для исключения такой опасности проводят дополнительные исследования. При наличии опухолей должна быть ремиссия в течение 2-5 лет после их удаления.

Донор

В настоящее время для ТП используются как почки от живых доноров, так и трупные почки. Их соотношение различное в различных странах. Донор должен получить всю информацию. Они так же, как реципиенты, обследуются на совместимость по АВО системе и по основным антигенам HLA-системы. Чем меньше различий по HLA-антигенам, тем лучше результаты ТП.

Наряду с этим перед трансплантацией проверяется лимфотоксический тест (кросс-матч). Прогностическое значение его большое, он должен быть отрицательным. Если положителен, это показывает наличие в крови реципиента предсуществующих антител против HLA-антигенов донора.

Антитела к HLA могут вырабатываться в ответ на ряд разных антигенных стимулов: беременность, гемотрансфузия, трансплантация, разнообразные аутоантитела как следствие их основного заболевания. Принцип теста: при смешивании сыворотки реципиента и лимфоцитов донора отсутствует цитолиз. Может быть определение антигенов дополнительных локусов гистосовместимости.

Для определения возможности использования почки от живого донора проводится полное обследование его здоровья. Прежде всего проверяется состояние почки, которая используется для пересадки реципиенту, также почка, которая остается у донора. Единственная почка должна быть здоровой, у донора исключается наличие камня, аномалии, также СД, АГ и протеинурии. Почки от живого донора быстрее и лучше начинают работать по сравнению с трупной почкой.

Донорами для детей являются родители, родственники, т.е. взрослые. При этом учитывается то, что почка от молодого донора дольше функционирует.

В связи с дефицитом обеспечение всех нуждающихся живыми донорами невозможно. Поэтому в современной трансплантологии большой обсуждаемой проблемой остается использование трупной почки. Однако этот вопрос трудно решить без согласия родственников умершего. Имеются различия между странами в решении правовых вопросов. Трупные почки пересаживаются как у взрослых, так и у детей.

Трупная почка также исследуется до пересадки. Исключают наличие камней, инфекций, метастазов злокачественных опухолей и другие заболевания. Противопоказаниями являются сепсис, инфекция в брюшной

полости, ВИЧ. Длительная АГ, СД у пожилого человека, злокачественные опухоли и другие состояния (недавнее пребывание в местах лишения свободы, наркозависимость) являются противопоказаниями для использования их почек в качестве трансплантата.

Иммуносупрессия

Иммуносупрессивное (ИС) лечение проводится двумя путями – индукционное и поддерживающее лечение. Иммуносупрессия начинается за 3 дня до ТП при плановой (трансплантация живой родственной и неродственной почки) и сразу при трансплантации трупной почки, начиная с назначения препаратов непосредственно перед операцией и в период операции. В начале используются большие дозы ИС, первый препарат – ГКС. Добавляются ММФ и ЦсА или такролимус. Относительно степени риска возникновения острого отторжения выделяют 2 категории пациентов

• Высокого риска:

– Одномоментная ТП и поджелудочной железы

– Высокий уровень предсуществующих АТ

– Повторные трансплантации

– Молодые пациенты (дети)

• Низкого риска:

– 0 несовпадений при трупной Тх

– Совпадения по 2 гаплотипам при родственной Тх

При высоком риске острого отторжения пациентам назначают антитела. Проведение ИС после трансплантации должно проводиться под руководством опытного нефролога, так как большие дозы ИС повышают риск инфекций, злокачественных опухолей и других осложнений, а недостаточная доза ИС приводит к опасности потери трансплантата. Эта первоначальная ИС – индукционная терапия.

После индукции пациент с трансплантированной почкой получает ИС лечение, которое продолжается постоянно (всю жизнь). Это –поддерживающее ИС-лечение. Для предотвращения реакции отторжения трансплантата ИС-лечение проводится комбинацией 2-3-х препаратов. При выборе препаратов учитываются побочные реакции. При задержке роста (у детей), при развитии остеопороза, катаракты, СД дозы стероидов уменьшаются, иногда может стоять вопрос об их отмене. При развитии атрофии канальцев, артериогиалиноза, артериосклероза, АГ, гиперплазии десен, гирсутизма и активизации вирусов (ЦМВ, Эпштейн-Барра) возможно уменьшение дозы или замена ингибиторов кальцийневрина (ЦсА). К побочным реакциям азатиоприна относятся миелотоксическое свойство и развитие холестаза. В последние годы вместо азатиоприна используется мофетила микофенолат и микофеноловая кислота. Кроме названных препаратов с иммуносупрессивной целью применяются рапамицин, эверолимус и такролимус.

Необходимо учитывать конкурентное взаимодействие ИКН с большинством препаратов, которые метаболизируются в печени (цитохром-450).

Детям необходимо назначать наименее токсичные ИС-препараты. Ребенок наблюдается не только педиатром. Дети после выхода из центра трансплантации находятся под постоянным наблюдением нефролога.

Осложнения

Осложнения, связанные с операцией, делятся на ранние и поздние.

Среди ранних осложнений самое частое – мочевая фистула. Причины – несостоятельность анастомоза мочеточника, ишемический некроз, ведущие к нарушениям мочеиспускания. Необходимо провести УЗИ, МРТ. Лечение – временное установление зонда Фолей, стентирование мочеточника или нефростомия.

В ранние периоды после операции возможно развитие тромбоза артерии и вен, встречается редко, но является опасным осложнением. Он быстро может вызвать развитие ОПН. Необходимо УЗИ с доплерографией. Лечение – антикоагулянты и удаление тромбов. Но может привести к необходимости удаления трансплантата.

Поздние осложнения – обструкция мочевых путей, ПМР. Необходимо проведение УЗИ и цистографии. Лечение – установка стента, нефростомия и другие урологические методы лечения.

Внезапная потеря функции почек развивается вследствие осложнения – острого отторжения почки. Основная опасность такого осложнения приходится на первые месяцы после операции. Связано с иммунопатологическими изменениями, характеризуется международными критериями (классификация Банфф).

Современные ИС-режимы лечения позволяют снизить тяжесть этого раннего осложнения.

Клиника. Лихорадка, боль в области трансплантата и олигоанурия. При правильном лечении в настоящее время эти симптомы встречаются редко. Основной частый симптом острого отторжения почки в современной практике – безсимптомное повышение креатинина. Кроме того возможны случаи, когда изменения в почках могут обнаруживаться лишь при проведении протокольной биопсии.

Факторы риска острого отторжения почек:

1. Отсроченная функция трансплантата

2. Сенсибилизация с анти-HLA антителами

3. Повторная трансплантация

4. HLA- не соответствующий трансплантат

5. Отсутствие иммуносупрессивной терапии, базированной на Такролимусе/ММФ.

6. Низкий комплайнс, либо другие причины неадекватной иммунносупрессии (например, недавняя рвота)

7. Недавняя ЦМВ-инфекция (намеренное снижение иммунносупрессии)

8. Недавняя ИМС.

Сверхострое отторжение почек — опасная форма отторжения, развивающаяся в момент реперфузии пересаженной почки, встречается редко, причина образования антител (анти ABO или анти HLA) у реципиента до проведения операции пересадки. Эти антитела связываются с эндотелиальными клетками донора, повышают активность комплементарной системы и

способствуют тромбозу в кровеносных сосудах. При поступлении крови в трансплантат сразу происходит деструкция клеток в нем.

Острое отторжение почки – иммунная реакция с участием Т-лимфоцитов. Развивается на 5-7 день после ТП. Но его развитие отмечают и в любое время после этого. Опасность сохраняется в течение 4 недель после ТП, снижается только после 6 месяцев.

Клиника. В связи с иммуносупрессией клинически часто не проявляется, поэтому требует лабораторных исследований. Главный симптом – постепенное снижение функции трансплантата, показатель – уровень креатинина в крови. Если и этого признака нет, то отторжение называется «субклиническим». Оно выявляется только при биопсии трансплантата.

Т-клеточное отторжение – тубуло-интерстициальное (раньше называлось «клеточное») или сосудистое, иногда в виде сочетания обоих морфологических форм изменений.

Тубулит характеризуется мононуклеарной клеточной инфильтрацией в стенке и просвете канальцев. Дополнительно находят макрофагов, эозинофилы и плазматические клетки, также встречается отек в интерстиции.

Сосудистая реакция характеризуется наличием названных изменений в эндотелии артерий. В тяжелых случаях обнаруживаются трансмуральный артериит, фибриноидные изменения.

При отсутствии проявлений острого отторжения трансплантат почки работает в 2-3 раза дольше.

Лечение острого отторжения почки: ГКС и усовершенствование ИС — перевод с ЦсА на такролимус, коррекция дозы ММФ, назначение тимоцитарных антител и др.

«Острое гуморальное отторжение» — иммунологические нарушения, вызванные антителами. Признаки – позитивность C4d, образующегося вследствие нарушения комплемента, наличие нейтрофилов в клубочках, в крови – антитела против донорских антигенов. Такие изменения имеют плохой прогноз. Лечение ГКС и антителами дают недостаточный результат.

Лечение антительного отторжения состоит из 4 следующих концепций:

1. Супрессия Т-клеточного ответа (такие, как истощимые (depletion) антитела, повышение в поддержании иммунной супрессии (ММФ, ингибиторы кальцинейрина))

2. Элиминация циркулирующих антител, применением плазмазаменителей или другой иммуноадсорбирующей техники.

3. Ингибирование остаточных антител (например, в/в иммуноглобулин)

4. Супрессия истощимых В-клеток (например, Ритуксимаб или спленэктомия)

Указанные методы лечения проводятся повторными курсами. Должны проводиться плазмообмен, в/в иммуноглобулины или ритуксимаб. Возможно рассмотрение применения экулизумаба (очень дорогой препарат). При

отсутствии тенденции снижения креатинина в течении 5-7 дней проводится повторная биопсия .

Хроническая дисфункция трансплантата

В настоящее время постепенное снижение функции трансплантата называется «хроническая дисфункция трансплантата». Прежний термин «хроническая нефропатия трансплантата» не используется.

Причины хронической дисфункции трансплантата разные: они состоят из иммунных и неиммунных факторов .

Наблюдение и обследование пациентов после ТП

Постоянный мониторинг функции трансплантата – главное правило в трансплантологии.

Пациенту с трансплантатом проводится следующее обследование:

1. Сывороточный креатинин и оценка СКФ. Это необходимо для выявления изменений в течение длительного времени также, как и при ХБП нативной почки.

2. Уровень концентрации ИС препаратов, особенно уровень ингибиторов кальцинейрина. Опять, это должно быть рассмотрено в течение длительного времени и в контексте индивидуального прогрессирования заболевания. Имеет значение: каков был их иммунологический риск? Какова характеристика трансплантата донора? Имелся ли какой-либо

эпизод отторжения? Было ли развитие инфекции в течение иммунносупрессии либо какие-либо другие осложнения иммунносупрессии?

3. Анализ мочи и протеин/креатининовое отношение в моче. Протеинурия – это маркер повреждения почек, так же, как и риск прогрессивной дисфункции трансплантата, и в целом смертность от кардиоваскулярных осложнений. Также это может идентифицировать возвратное нативное заболевание.

Протеинурия – это признак гломерулопатии трансплантата, клубочковая манифестация хронического антитело-опосредованного отторжения

4. Средняя порция мочи: если результат анализа мочи патологический, необходимо искать симптомы инфекции мочевыводящего тракта

5. Скрининг HLA–антител. Измерять ежемесячно в течение трех месяцев (еженедельно, в особенных случаях), затем каждые в три месяца в течение первого года, затем ежегодно.

6. Скриниг на БК вирус

7. Ультрасонографическое сканирование трансплантата (+ допплер почечных артерий)

8. Биопсия трансплантата (при острой / хронической дисфункции трансплантата, протокольная биопсия)

Гистология. Хронические изменения оцениваются по Банфф классификации специально подготовленным морфологом. Хронические изменения – интерстициальный фиброз и атрофия канальцев. Такие изменения через 2 года после операции обнаруживаются у 70-90% трансплантатов. Главные, решающие судьбу трансплантата изменения – это сужение кровеносных сосудов (в основании артерий) и их окклюзия, которые приводят к ишемии интерстиция.

Основные методы лечения:

• контроль за АД (иАПФ, БРА, блокада рецепторов альдостерона);

• предупреждение сердечно-сосудистых осложнений;

• снижение нефротоксических воздействий;

• контроль за водным балансом

• лечение анемии, Р-Са-нарушений.

Уменьшение нефротоксического воздействия ингибиторов кальцинейрина – одна из главных задач ИС. Для минимизации действия ИКН по возможности снижают его дозу или переводят на сиролимус / эверолимус.

Если, несмотря на принятие меры, снижение функции трансплантата продолжается, пациенту потребуется дополнительная помощь. В таких случаях:

• пациенту оказывается психологическая помощь;

• переводится на диализное лечение и обсуждается повторная трансплантация;

• продолжается корррекция АГ и сердечно-сосудистых осложнений.

Таким пациентам нельзя сразу отменять ИС терапию. В первую очередь прекращается лечение ММФ и азатиоприном, затем – преднизолон, ИКН снижаются постепенно в течение 3-6 мес.

Инфекции

У пациентов с трансплантатом инфекции не всегда проявляются характерными для них признаками. Поэтому надо знать наиболее часто встречающиеся инфекции.

После операции возможны раневые инфекции, пневмония, инфекции мочевых путей. Особенно опасны в первые 6 месяцев, в период усиленной ИС – оппортунистические инфекции.

Однако опасно и резкое уменьшение ИС в период инфекции, поэтому умеренные инфекции лечатся антимикробными лекарствами без снижения ИС. Но при тяжелой инфекции уменьшают дозы сиролимуса, ММФ, азатиоприна, возможно уменьшение дозы и ИКН. При жизненно опасных случаях рассматривается снижение дозы ГКС.

Цитомегаловирусная инфекция

ЦМВ – вид герпесной инфекции у человека. ЦМВ может быть у реципиента или у донора, или у обоих. Высокую группу риска по развитию ЦМВ-инфекции составляют ЦМВ-негативные реципиенты, получившие ЦМВ-позитивную почку. Если ЦМВ выявили у обоих, инфекция развивается редко. Однако, если реципиент получает лечение антителами, то вне зависимости от наличия ЦМВ-инфекции, необходимо принимать меры по предупреждению. Профилактическое лечение проводится продолжительностью от 3 до 6 месяцев. Пероральные препараты – ганцикловир, валганцикловир. Первичная ЦМВ инфекция может привести также к острому отторжению трансплантата.

Клиника ЦМВ инфекции: лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, в 5-15% происходит заражение органов, развитие пневмонии, гепатита, эзофагита, признаки диареи.

Диагноз.

Наиболее достоверный метод диагностики ЦМВ инфекции – ПЦР (полимеразная цепная реакция), возможно применение исследования биоптата.

Лечение: лечебные дозы ганцикловира – в/в, валганцикловира — внутрь, аналоги нуклеозидов, до достижения отрицательных результатов виремии.

Полиомавирусная нефропатия – БК вирусная нефропатия.

БК вирус является скрытой распространенной инфекцией у людей. Имеет тропизм к мочевым органам. Возможна активация в период ИС.

Клиника.

Напоминает клинику острого отторжения: снижается функция почек и появляются признаки интерстициального нефрита. Возможно повреждение мочеточника, вплоть до развития обструкции.

Диагноз.

Исследуют мочу пациента на Декои-клетки (пораженные вирусом клетки эпителия мочевых путей). Характерный признак устанавливают при ПЦР-исследовании вируса в моче и крови. При исследовании биоптата находят в клетках вирусные частицы с помощью специальной окраски. Этот метод позволяет подтвердить диагноз БК-вирусной нефропатии.

Если нет эффекта от лечения ГКС острого отторжения или клинические признаки появляются после 6 месяцев после трансплантации, то можно предположить у пациента БК-вирусную нефропатию .

Лечение.

Коррекция (уменьшения) иммуносупрессивной терапии, возможно отмена ГКС. Используются противовирусные лекарства, но разработка лекарств с хорошим эффектом – задача будущего.

Вирусные гепатиты В и С

Программы иммунизации у реципиентов с ХБП снизили частоту ВГВ, но опасность ВГС у этих больных высока. В Казахстане также нередко ВГС, иногда и ВГВ встречается в додиализном и в диализном периодах ХБП. Пациенты до трансплантации должны получить специальное лечение противовирусными препаратами. После трансплантации противовирусная терапия повышает возможность реакций отторжения почки. В настоящее время проводятся исследования по улучшению результатов противовирусной терапии в посттрансплантационном периоде.

Другие инфекции

Развитие инфекции мочевых путей, осложненной пиелонефритом вредно для функционирования трансплантата. Опасность развития пневмонии высока, возбудители ее разные. Среди них могут быть грибки, микобактерии, вирусы. В нашей стране есть опасность заболевания туберкулезом. Поэтому необходимо помнить о проведении антибиотикотерапии на фоне ИС.

Иммунизация.

Пациенты перед трансплантацией должны получить прививки против гриппа, ветряной оспы, пневмококка и ВГВ (если нет антител). После трансплантации вакцины, содержащие живые компоненты противопоказаны.