Патофизиология гемостаза

 

Патофизиология гемостаза

Текучесть крови является физиологическим состоянием и обеспечивается равновесием двух противоположных тенденций: коагуляции и фибринолиза.

Каждая из этих функций в норме является результатом равновесия между парами активаторов, действующих на некий субстрат, и их ингибиторов. Например, тенденция к гиперкоагуляции и образованию фибрина может быть следствием как усиления активаторов коагуляции или ингибиторов лизиса, так и результатом снижения активности ингибиторов коагуляции или активаторов лизиса. Соответственно тенденция к гипокоагуляции или дефибринации связана с противоположными причинами. Патологический эффект избытка (тромбоз — thrombosis) или недостаточности (геморрагии — haemorrhagiae) может провоцироваться самыми различными факторами.

Гемостаз — остановка кровотечения — является гармоничным, локализованным и обратимым результатом нарушения равновесия в виде временной гиперкоагуляции.

Внутрисосудистая патологическая коагуляция (тромбоз) наступает при беспорядочном, распространенном, продолжительном и часто необратимом нарушении равновесия. Оба феномена являются по-сути физиологическими или патологическими «повреждениями», возникающими в результате действия одних и тех же механизмов и подвержены одинаковым влияниям. Изменяются лишь род, интенсивность и сочетание причин, порождающих данное явление.

Когда возникает состояние гиперкоагуляции, появляются условия, благоприятствующие образованию фибрина. Он локализуется там, где стаз и сосудистые повреждения становятся решающими факторами.

Внутрисосудистое тромбообразование — тромбоз — это прижизненное свертывание крови в просвете сосуда.Тромбоз вызывает прижизненное расстройство кровообращения в тканях. В 50% случаев гибель человека связана с тромбозом сосудов. В основе патогенеза тромбоза лежат повреждения стенок сосудов, изменения функционального состояния системы гемостаза и замедление кровотока. Первопричиной тромбозов считают повреждение сосудистой стенки, на фоне которого происходит адгезия и агрегация тромбоцитов с образованием первичного тромба, а также активация синтеза простагландинов в тромбоцитах,свертывающей системе крови, локальная гиперкоагуляция, высвобождение фактора XIII и локальное торможение фибринолиза.

Повреждение стенок сосудов может быть структурным (в результате травмы, инфекций, реакции антиген-антитело и др.), и функциональным (снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки при воздействии адреналина, норадреналина и кортизола при эмоциональном стрессе, а также активации перекисного окисления липидов при воздействии ионизирующего излучения, ожогах, атеросклерозе).

В патогенезе при структурных повреждениях создаются локальные условия для агрегации тромбоцитов и активации фактора XII. Однако при высокой скорости кровотока и антитромбогенной активности стенки сосуда, из которой постоянно в кровь выделяется простациклин, условия для возникновения тромбоза отсутствуют. При функциональном повреждении устраняется ингибирующее тромбогенез действие стенки сосуда, создаются условия для ускорения свертывания крови, спонтанной агрегации тромбоцитов и развивается тромбоз.

Тромбоз возникает чаще при нарушении биологической надежности системы гемостаза при повреждении ее регуляторных механизмов, ведущем к предтромбозному состоянию (тромбофилии). Тромбофилия возникает вследствие изменения одного или нескольких компонентов системы гемостаза, т.е. активации внешней и внутренней систем; вот наиболее типичные примеры такого повышения активности факторов свертывания и обстоятельства их анормального присутствия в крови:

  1. тканевой тромбопластин (фактор III), поступающий из травмированных тканей, при рассасывании гематомы, введении в кровообращение жидкостей, обладающих высокой тромбопластической активностью (при акушерском вмешательстве, при резком гемолизе, спровоцированном микробными токсинами, изо- или аутоантителами, несовместимости крови.
  2. эндогенная активация XII фактора в сосудах, в отечных зонах эндотелия при травмах, продолжительном капиллярном стазе.
  3. увеличение числа тромбоцитов, усиление их элементарных свойств — агдгезии и агрегации.

Причины внутрисосудистого тромбоза:

  1. Патология сосудистой стенки (интимы и средней части):

а) атеросклероз (поражение сосуда с повышением агрегации тромбоцитов) и гипертоническая болезнь (спазм сосуда) (в 80% болезней — тромбоз),

б) воспалительные поражения сосудов, ревматизм (50% сопровождается тромбозом),

в) послеоперационные тромбозы (при тяжелых операциях под общим наркозом — нарушение регуляции системы гемостаза по Кудряшову),

г) инфаркт миокарда — и спазм и тромбоз,

д) при распаде злокачественных опухолей (повышение тканевого тромбопластина),

е) сахарный диабет (поражение сосудов и физико-химические сдвиги крови).

Кроме того, есть условия, способствующие тромбозу — эмоциональный стресс, эндокринные заболевания, ожирение, общий наркоз, гиподинамия (ведь движение активирует фибринолиз), а с возрастом колебания фибринолиза становятся монотонными и не обеспечивают необходимого уровня. ???? 10-15% у пожилых у молодых ????

В патогенетической цепи важнейшая пусковая роль принадлежит:

  1. патологии сосудистой стенки и повышению агрегации тромбоцитов (а дальше — обычным путем недостаточность антикоагулянтов и фибринолиза и повышение коагуляции системы крови).
  2. замедление скорости кровотока (при спазме в артериях и стазе в венах).
  3. повышение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов.
  4. понижение антикоагуляционной активности крови и тканевых образований,причем именно на фоне повышения активности коагулянтов (а ведь в норме свертывание и лизис сгустка гармоничны). Т. о. причины внутрисосудистого тромбоза связаны с различными заболеваниями.

 

Отличия внутрисосудистого тромбоза и защитного гемостаза:

признакитромбоззащитный гемостаз
1. Разрыв сосудов и кровотечениеотсутствуетимеется
2. Длительность коагуляциидлительно (часы, сутки, до недели, тромботичское состояние)быстро (секунды, максимум — минуты)
3. Протяженность по площади сосудапротяженное, иногда вся венозная системаограничен участком разрыва сосуда
4. Обратимость процесса свертывания кровичасто необратим и прорастает соединительной тканьюобратим, фибринная пробка рассасывается — канализация
5. Гармоничностьдисгармонично с присоединением новых участков тромбозагармоничен — стадии: травма сосуда → коагуляция → фибринолиз

 

Лабораторная диагностика позволяет установить сдвиги в крови:

1) повышение в 1.5 раза скорости свертывания крови, рекальцификации плазмы и изменения аутокоагуляционного теста,

2) повышение в 2 раза агрегационной способности тромбоцитов,

3) снижение на 70-80% фибринолитической активности крови,

4) томография, ангиография,

5) клинически — тромб в венах — застой, в артериях — боль.

 

Принципы патогенетической терапии:

  1. Повышение активности антикоагулянов (введение гепарина и активаторов фибринолиза — уро- и стрептокиназы), но затем отмена гепарина вызовет реакцию всех систем в виде противодействия,
  2. Снижение активности коагулянтов (путем введения антикоагулянтов непрямого действия, подавляющих синтез коагулянтов в печени — дикумарин — эта терапия управляемая, легкая, если нет угрозы тромбоза),
  3. Введение препаратов, снижающих агрегационную способность тромбоцитов (антиагреганты), ацетилсалициловая кислота.
  4. Активация фибринолиза трипсином (как ферментом, расщепляющим белок) требует постоянного введения, но в большом количестве (может быть сенсибилизация организма). Сам фибринолизин не проникает внутрь сгустка (его активируют урокиназа, стрептокиназа).

Современная терапия тромбоза — применение ферментов (трипсина), иммобилизованных на мелких индифферентных частицах (1-2 мкм). Они оседают в участках замедления кровотока и эффект — на несколько дней (а доза снижается в 200-400). Стрептодеказа — препарат стрептокиназы —  Чазов (Ленинская премия), но выпуск сложен, наш приоритет, более 10 лет работали десятки НИИ.

  1. Хирургическое удаление или рассечение тромба через катетер.

 

Геморрагические диатезы (ГД) — группа наследственных или приобретенных болезней, основным признаком которых является кровоточивость. Механизм развития ГД — разноообразен и связан с патологией различных компонентов свертывающей системы (плазменных и тромбоцитарных), усилением фибринолиза, наличием ДВС, циркуляцией в крови антикоагулянтов, повышенной проницаемости сосудов или аномалией сосудистой стенки. Каждый из этих механизмов может быть первичным либо сопровождать другие заболевания. Первичные ГД относят к семейно-наследственным заболеваниям, характерный признак которых — дефицит какого-либо одного фактора свертывания крови (VIII). Вторичные, симптоматические ГД характеризуются недостаточностью нескольких факторов свертывания крови.

Классификация по механизму возникновения:

  1. ГД, связанные с патологией тромбоцитовтромбоцитопатии = 80%;
  2. ГД, связанные с патологией коагуляционного гемостазакоагулопатии;
  3. ГД, связанные с патологией сосудистой стенкивазопатии.

Это очень важно знать, чтобы правильно распознать и лечить.

 

Формы тромбоцитопатии:

  1. I. Тромбоцитопении — как наиболее частые и яркие проявления спонтанных кровотечений. В норме 200-400 тыс/мкл, меньше 70000 — угроза кровотечений и меньше 30000 — критическая величина (в сутки 30000 тромбоцитов потребляется сосудистой стенкой).

Причины:

  1. нарушение выработки тромбоцитов в костном мозге (болезнь Верльгофа) или эссенциальная тромбоцитопения при нарушении:

а) отшнуровывания тромбоцитов от мегакариоцитов, лейкозы, радиация, инфекции и интоксикации, злокачественные опухоли КМ, химиопрепараты — цитостатики, и

б) нарушение созревания мегакариоцитов в КМ.

  1. гибель тромбоцитов в кровеносном русле при воздействии аутоантител, при инфекциях, интоксикациях, при повышении функции селезенки,
  2. усиление потребления тромбоцитов при ДВС — тромбоцитопатия потребления.

Лабораторная диагностика:

  1. с учетом того, что для патологии тромбоцитов характерны точечные кровоизлияния (петехии, а у детей — распространенные тромбоцитопенические пурпуры) — производят исследование костного мозга,
  2. исследование содержания количества тромбоцитов в крови и тесты:

а) удлинение времени кровотечения,

б) снижение механической устойчивости капилляров (в связи с нарушением питания сосудистой стенки),

в) снижение ретракции сосудистого сгустка,

г) снижение адгезии и агрегации тромбоцитов.

Патогенетическая терапия — заместительная — введение свежей крови или тромбоцитарной массы.

  1. II. качественные изменения тромбоцитов:
  2. нарушение способности тромбоцитов к адгезии,агрегации и выделению факторов свертывания крови (дистромбоцитозы при тромбоцитарных лейкозах)

2) недостаток 3 фактора — тромбопластического — тромбоцитодистрофия,

3) недостаток 6 фактора — ретрактозима — тромбоцитоастения.

Диагностика. Если количество тромбоцитов в норме, но восстановление свертываемости крови происходит при добавлении свежей крови — недостаток 3 фактора, а по ретракции сгустка судят о недостатке 6 фактора.

 

Коагулопатии.

В основу рабочей классификации может быть положена схема нормального свертывания крови. Тогда заболевания можно сгруппировать соответственно фазам свертывания крови:

  • ГД (коагулопатии), обусловленные нарушением первой фазы свертывающей системы (дефицит факторов VIII, IX, XI и XII), наличием в крови ингибиторов к факторам VIII (гемофилия A) и IX (гемофилия B), дефицит тромбоцитарного компонента тромбопластинообразования, ангиогемофилия.

Гемофилия — характеризуется кровоточивостью крупных сосудов – кровоподтеки (90% у детей). Гемофилия передается женщинами, а проявляется у мужчин. У детей гемофилия проявляется в большей степени поражением сосудов, поскольку в них есть травматизация поверхностей, суставы распухают — анкилоз, сильные боли, ограничение движения → инвалидность. Патогенез — плохо активируются факторы свертывающей системы крови, или развивается их иммунное поражение.

Лабораторная диагностика — клинически — кровоподтеки,замедление свертывания крови, снижение тромбопластической активности крови.

Лечение — замещение недостающего фактора (свежая плазма или криопреципитаты или конкретные факторы — VIII, IX) И 10-20% от нормы вполне достаточно.

  • ГД, обусловленные нарушением второй фазы свертывающей системы крови: дефицит плазменных компонентов тромбинообразования — факторов II, V, VII и X при патологии печени, наличие антагонистов тромбинообразования (антитромбин I — фибрин, антитромбин II — гепарин, антитромбины III, IV, V, VI), наличие антагонистов к факторам протромбинового комплекса (II, V, VII, X).

Коагулопатия с поражением протромбинового комплекса напоминает гемофилию — гемофилоидные обширные кровоподтеки (при недостаточности витамина K, циррозах, желтухах), передозировке гепарина.

Лабораторная диагностика — снижение протромбинового индекса.

Терапия — замещение недостающего фактора или блокада гепарина протамин-сульфатом.

  • ГД с нарушением III фазы. Причины:

а) нарушение образования фибриногена при патологии печени или РЭС,

б) усиленное потребление фибрина при тромбозе, ДВС-синдром,

в) патологическое усиление фибринолиза. Может быть врожденная недостаточность XIII фактора. Течение тяжелое.

Лабораторная диагностика — определение фибриногена и его фракций, уровня фибринолиза.

Терапия — введение фибриногена и при необходимости — блокада фибринолиза.

 

Вазопатии. Причины:

а) врожденные (недостаток коллагена в сосудистой стенке),

б) приобретенные — недостаток витамина C (цинга), инфекционно-воспалительные и аллергические поражения сосудистой стенки.

Заболевания, в основе которых лежит преимущественно воспалительное поражение стенок сосудов с различными клинико-патологическими проявлениями. Они могут быть распространенными и локализованными, по течению — острыми, подострыми (рецидивирующими) и хроническими. Васкулиты весьма разнообразны по этиологии, патогенезу и симптоматике. Однако основу их патогенеза составляют иммунопатологические изменения, связанные с аллергическими реакциями немедленного и замедленного типов. Для немедленного свойственна фиксация иммуноглобулинов и комплемента в стенках сосудов (повышается сосудистая проницаемость — фибриноидный некроз), для замедленого типа — лимфо-гистоцитарный состав периваскулярных инфильтратов. Закономерна следующая патогенетическая цепь: васкулитнарушение микроциркуляции повреждение тканейдистрофические изменения вплоть до некроза, а при хроническом процессе — склероз.

По классификации Л.Попова:

  1. инфекционный васкулиты (локальные инфекции, туберкулез),
  2. токсико-аллергические васкулиты (чаще лекарственные, некоторые формы узловатой эритемы, токсические пурпуры),
  3. анафилактические васкулиты (Санарелли-Швартцмана),
  4. аллергические васкулиты (обусловленные светом, лучистой энергией, метеорологическими влияниями, теплом и др.).

Лабораторная диагностика — по характеру точечных кровоизлияний, по снижению механической устойчивости капилляров и других показателей тромбоцитарного звена.

Терапия направлена на устранение причины заболевания.

 

Тромбо-геморрагический синдром (ДВС) — неспецифический общепатологический процесс первоначальной гиперкоагуляции, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Образуется тромбин и множество микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах. Наиболее частые причины:

1) тяжелая патология,

2) гипоксия тканей и клеток крови с активацией тканевого трмбопластина при гибели тканей,

3) травматизации,

4) иммунные повреждения тканей,

5) действии бактериальных токсинов,

6) при шоке,

7) ожеге,

8) распаде злокачественных опухолей,

9) массивном распаде эритроцитов и лейкоцитов,

10) тяжелой акушерской патологии.

Внутрисосудистое свертывание часто сочетается с активацией фибринолитической системы, расщеплением фибрина и фибриногена, высвобождением продуктов деградации фибрина (ПДФ) .. Этот процесс сопровождается сильной вазомоторной реакцией и не заканчивается до тех пор, пока коагуляционный механизм и вазомоторный аппарат не нормализуются и последние продукты деградации фибрина/фибриногена не будут удалены из крови.

Патогенез I фазы связан с резким повышением тромбопластической активности в сочетании с повреждением сосудистой стенки. Это приводит к диссеминированному тромбозу мелких и мельчайших сосудов, потреблению факторов свертывания крови — коагулопатия и тромбоцитопения потребления, потреблению естественного антикоагулянта крови — антитромбина III ..

Происходит истощение свертывающей, калликреин-кининовой и др. систем, гипоксия, ацидоз, дистрофия и глубокая дисфункция органов, интоксикация организма продуктами белкового распада и др. метаболитами тканей.

Активируются антикоагулянты и антиагреганты, активируется фибринолиз и происходит репаративное расплавление сгустков, направленное на восстановление проходимости сосудистых каналов. Однако активация фибринолиза принимает, как правило, генерализованный характер и лизируются не только микротромбы, но и повреждаются циркулирующие факторы свертывания крови, что еще больше усугубляет коагулопатию и развивается повторное кровотечение, остановить которое чрезвычайно сложно. Помимо прямого воздействия на свертывание крови, ПДФ блокируют сократительную способность гладких мышц.

Т.о. выделяют 2 фазы: гипер — и гипокоагуляции и соответственно фазам строится лабораторная диагностика:

В I фазу выявляется ускорение свертывания крови, повышение тромбопластической активности, а во II фазу — резкое снижение факторов II и III фазы вплоть до афибриногенемии (коагулопатия потребления).

Патогенетическая терапия — введение свежей плазмы, крови под защитой гепарина, подавление фибринолиза эпсилонаминокапроновой кислотой.

В клинической практике далеко не всегда можно разграничить фазы синдрома ДВС, и поэтому целесообразно различать клинические формы ДВС: острую, подострую и хроническую. К острой и подострой формам можно отнести:

  • геморрагические проявления — петехиальные кровоизлияния в месте иньекций, в склеру глаз, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, профузные кровотечения из матки;
  • тромботические проявления — некроз кожи в области кончика носа и мочки уха, внезапная ишемия конечностей, постинфарктные пневмонии, тромбозы магистральных сосудов;
  • нарушения функции почек (олигоурия и анурия);
  • нарушение функции ЦНС (эйфория, отсутствие критической оценки окружающего, дезориентация и оглушенность вплоть до комы);
  • нарушения внешнего дыхания (одышка, акроцианоз, снижение артериализации крови и артериовенозной разницы по кислороду);
  • внутрисосудистый гемолиз.

При острой форме синдрома ДВС на первое место выходят явления гипотонии, выраженной кровоточивости, шока, а при хронической — нарушения функции отдельных органов.

В клинике возможна экспресс диагностика нарушения коагуляции:

  1. Время свертывания по Ли-Уайту — 1 мл венозной крови помещают в пробирку и каждые 30″ пробирку наклоняют в одну и ту же сторону. На секундомере отмечают время образования полноценного сгустка:в норме у доноров 6.30″-10 мин; у рожениц 5-6 мин.
  2. Метод определения фибриногена в крови по Мочабели: в пробирку помещают несколько мл венозной крови и:

а) уровень фибриногена в пределах нормы, если свернувшаяся кровь (уровень эритроцитов и плазмы) при наклоне пробирки не меняет форму;

б) уровень фибриногена упал — при наклоне пробирки плазма сохраняет горизонтальное положение, эритроциты не изменились;

в) фибриногена нет, поверхности эритроцитов и плазмы при наклоне пробирки сохраняют горизонтальное положение.

Открыт ДВС в 1957 г.Марией Семеновной Мочабели.

 

Дополнительные механизмы гемокоагуляции. Наряду с основными механизмами свертывания крови в организме имеются дополнительные (резервные) пути, включающиеся «по требованию» в ответ на повреждение тканей, бактериально-паразитарную агрессию и т.д.Этот механизм участвует в отграничении и изоляции очага поражения от остальных частей организма. Наиболее важным является макрофагально-моноцитарный. В норме эти клетки практически не продуцируют факторов свертывания крови и фибринолиза. Однако при активации эндотоксином и другими бактериальными продуктами, иммунными комплексами, компонентами системы комплемента, продуктами тканевого распада тканевые макрофаги и циркулирующие моноциты начинают вырабатывать и секретировать большое количество тканевого тромбопластина (апопротеина III), всех K-витаминзависимых факторов, фактора, активирующего тромбоциты и активный Xa фактор. Но эти эффекты локально ограничиваются фибринолизом, активатор которого также продуцируется макрофагами.