НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

НС — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий массивную протеину

рию (40 мг/м2/ч или 1 г/м ’ в сутки, то есть в зависимости от возраста ребенка протеинурия достигает 2,5 г в сутки и более) и ги-поальбуминемию (менее 25 г/л), гиперлипидемию (холестерин более 6,5 ммоль/л) или увеличение показателя белок/креатинин в мг% более 2,5 (при норме у детей до 2 лет менее 0,5 и меньше 0,2 — у детей более старшего возраста), а клинически — прежде всего выраженные отеки.

нефротический синдром

Классификация

H. Д. Савенкова и А. В. Папаян (1997) предлагают следующую классификацию НС.

I. Клинические формы НС:

Первичный НС:

1. Врожденный и инфантильный:

— врожденный «финского типа» с микрокистозом и «французского» типа с диффузными мезангиальными изменениями;

— НС с минимальными изменениями (генуинный, идиопатический НС);

НС с мезангио-пролиферативными изменениями или с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС).

2. НС при первичном гломерулонефрите:

— НС с минимальными изменениями;

— НС с мембранозными или ФСГС, мембранозно-пролиферативными, мезангио-пролиферативными, экстракапиллярными, с полу-луниями, фибропластическими (склерозирующими) изменениями.

Вторичный НС:

1. Врожденный и инфантильный НС:

— ассоциативный с эндокринопатиями, кистозной гипоплазией легких и микрогирией, порэнцефалией, тромбозом почечных вен, внутриутробными инфекциями (сифилис, токсоплазмоз, цитоме-галия, гепатит В, ВИЧ-инфекция и др.).

2. НС при почечном дизэмбриогенезе, рефлюкс-нефропатии.

3. НС при наследственных и хромосомных заболеваниях.

4. НС при системных васкулитах и диффузных заболеваниях соединительной ткани, ревматизме, ревматоидном артрите.

5. НС при острых и хронических инфекционных заболеваниях (гепатите В, энтеровирусных, герпес-вирусных, ВИЧ-инфекциях, сифилисе, туберкулезе, дифтерии, инфекционном эндокардите), протозоозах (лейшманиоз, малярия), гельминтозах (аскаридоз, трихинеллез, опи-сторхоз, эхинококкоз).

6. НС при первичном, вторичном, наследственном амилоидозе.

7. НС при саркоидозе, злокачественных опухолях (опухоль Вильмса), лейкозах, лимфосаркоме, лимфогранулематозе.

8. НС при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит), псориазе.

9. НС при гемоглобинопатиях.

10. НС при тромбозе почечных вен и гемолитико-уремическом синдроме.

11. НС при укусах змей, пчел, ос, а также НС при введении вакцин и лекарственном поражении почек.

II. Стадии активности НС: активная, неактивная — клинико-лабораторная ремиссия (полная или частичная, на или без поддерживающей терапии).

III. Тяжесть НС:

— средней тяжести — гипоальбуминемия до 20 г/л;

— тяжелая — гипоальбуминемия ниже 20 г/л;

— крайне тяжелая — гипоальбуминемия ниже 10 г/л;

IV. Вариант ответа на глюкокортикоидную терапию:

— гормоночувствительный НС;

— гормонозависимый НС;

— гормонорезистентный НС.

V. Течение НС:

— острое с исходом в ремиссию без последующих рецидивов;

— хроническое рецидивирующее, персистирующее, прогрессирующее;

— быстро прогрессирующее — подострое, злокачественное.

VI. Функция почек:

— сохранена — ПН0;

— нарушение функции почек в остром периоде;

— ОПН, ХПН.

VII. Осложнения НС:

— нефротический гиповолемический криз (шок, абдоминальный болевой синдром, рожеподобные эритемы), почечная эклампсия, тромбозы артериальные и венозные, ОПН, ХПН, вирусная, бактериальная, микотическая инфекции;

— осложнения, обусловленные проводимой терапией глюкокортикоидами, цитостатиками, антикоагулянтами, антиагрегантами; нестероидными противовоспалительными и 4-аминохинолинового ряда препаратами.

Согласно данным указанных авторов, у детей в 65-70% случаев НС — первичный и в 30-45% — вторичный, обусловленный многочисленной группой врожденных, наследственных и приобретенных заболеваний.

У детей раннего и дошкольного возраста чаще всего встречается генуинный НС (липоидный нефроз, гломерулонефрит с минимальными изменениями, идиопатический НС). Максимально часто он встречается в возрасте 2-6 лет и составляет, по данным английских педиатров, 180 новых случаев в течение года на 100 000 детского населения до 5 лет. НС как проявление ХГН чаще бывает у школьников, у них чаще развивается и вторичный НС.

Необходимость выделения липоидного нефроза обусловлена своеобразием клинико-лабораторной диагностики, лечения и прогноза. Считают, что если НС возник у ребенка в возрасте от 1 до 7 лет, то в 90% случаев это липоидный нефроз, если в возрасте 7-16 лет — в 50%, а у взрослых — в 20%. Мальчики болеют в 2 раза чаще девочек.

Этиология

Этиология идиопатического НС (НС с минимальными изменениями — МИНС) неизвестна, что подчеркивается уже самим названием. Несомненно влияние наследственного предрасположения, ибо у больных МИНС достоверно чаще встречаются антигены HLA В12 (по некоторым данным и В8, В13, DR5, DR7). Учитывая это (В8, В12, DR7 — маркеры лиц с наследственной атопией), а также то, что у некоторых больных в родословной высока частота аллергических заболеваний (примерно у 50% больных), в прошлом были проявления пищевой аллергии, а в крови у них обнаруживают высокий уровень IgE, можно предполагать, что у части детей с МИНС (около 15% от общего числа с МИНС) имеет место атопический генез («астма» нефрона).

У части детей МИНС развивается после профилактических прививок, вирусных, стрептококковых инфекций, введения иммуноглобулина, чужеродных сывороток.

Предполагается важная роль хронических латентных вирусных инфекций в этиологии болезни и ее патогенезе. В частности, по данным разных исследователей, у 10-25% детей с МИНС можно обнаружить НВ5-антиген и хронический гепатит, у части — цитомегалию и другие медленно текущие вирусные инфекции.

Из других инфекционных агентов, которые могут быть причастны к развитию НС у детей, указывают на стрептококки, лептоспиры, ВИЧ, плазмодий малярии, токсоплазму, шистосомы, а также возбудителей, вызвавших инфекционный эндокардит, шунтовый нефрит. Подчеркивается возможность лекарственной болезни как причины НС (длительное применение антисудорожных средств, в частности триметина, D-пеницилламина, бутамида, препаратов тяжелых металлов и др.). И все же у конкретных больных с бесспорностью говорить об этиологическом факторе в большинстве случаев затруднительно.

Патогенез

Патогенез МИНС не ясен. При биопсии почек с помощью световой микроскопии в начале болезни находят минимальные изменения, но при электронной — обнаруживают слияние педикул эпителиальных клеток -подоцитов, покрывающих капилляры. Подоциты как бы стремятся «закрыть пробоины» в стенке капилляра, «обезноживаются». Базальная мембрана теряет сиалопротеины, что изменяет свойства гликокаликса, увеличиваются межмолекулярные поры мембран, которые и закрываются подоцитами.

Эти изменения трактуют как дистрофические. Создается впечатление, что подоциты при МИНС вовлекаются в какие-то процессы обмена, в норме им не свойственные. Каков биохимичесий дефект подоцитов при МИНС — не ясно. В настоящее время МИНС рассматривают как проявление гломерулопатии с уменьшением или исчезновением сиалопротеинов, которые в норме тонким слоем покрывают эпителий и его отростки, расположенные на базальной мембране. В результате этих изменений происходит

потеря анионов и отрицательного заряда стенки гломерулярных капилляров и скопление здесь лейкоцитов, лизосомальные ферменты которых вызывают повреждения базальной мембраны и повышенную проницаемость гломерулярного фильтра для белка.

Поражение канальцевого аппарата почек в виде вакуольной и гиалиновой дистрофии их эпителия является вторичным и обусловлено избыточным количеством профильтрованного белка, что в дальнейшем ведет к блокаде лимфатической системы почки, ее отеку и развитию очагов бесклеточного склероза.

Ряд авторов считают, что в основе патогенеза МИНС лежат дисфункция в системе Т-клеточного иммунитета, гиперпродукция интерлейкина-2, вероятнее всего обусловленные перенесенными вирусными инфекциями (корь и др.).

В отличие от ОСГН и других видов ГН, при МИНС в почках не находят отложений комплемента, иммуноглобулинов, электронно-плотных депозитов. Иногда, правда, в мезангиальной зоне недалеко от сосудистого полюса и в склерозированном сегменте выявляют отложения IgM и СЗ-ком-племента (ГН с очаговым гломерулосклерозом). Небольшая часть (20%) и этих больных стероидочувствительна, у большей же части через 3-5 лет развивается ХПН. Больные с НС при БПГН, других вариантах ГН (всегда первично-хронический ГН), а также при вторичном НС имеют совершенно другие изменения при биопсии почек: мембранозную гломерулопатию — равномерное утолщение клубочковой мембраны; мембранозно-пролиферативные изменения; мезангио-капиллярный гломерулонефрит двух типов; экстракапиллярные, фибропластические поражения.

Все эти типы поражения почек при НС имеют иммунопатологический генез и обусловлены иммунными комплексами больших размеров с избытком антигена или комплемента, а также развитием реакции гиперчувствительности замедленного типа к разным антигенам клубочков (сосудов, базальной мембраны, мезангии) и часто канальцев на фоне Т-клеточного дефицита.

Таким образом, НС гетерогенен по патогенезу и объединяет группу разнородных болезней. Патогенез отдельных синдромов при липоидном нефрозе суммирован на рис. 89.

Клиническая картина

Клиника МИНС развертывается постепенно, причем преобладают экстрареналъные симптомы, особенно отечный: появляются нарастающие отеки, вначале век, лица , поясничной области (в дальнейшем могут достигать степени анасарки — распространенный отек подкожной клетчатки), половых органов, асцит , гидроторакс с затрудненным дыханием, реже — гидроперикард с загрудинной болью. Характерна значительная гепатомегалия вследствие дистрофии печени. При выраженных и длительных отеках кожа становится бледной («перламутровая» бледность) при отсутствии анемии, сухой, появляются дистрофические изменения. Могут наблюдаться ломкость и потускнение волос, на коже — трещины, из которых вытекает жидкость, striae distensae. Ребенок вялый, плохо ест, развивается одышка, тахикардия, систолический шум на верхушке («гипопротеи-немическая кардиопатия»). По мере схождения отеков становится все заметнее уменьшение массы скелетных мышц.

Тяжелым осложнением у больных анасаркой, то есть выраженной гипо-протеинемией, может быть гиповолемический шок, которому предшествуют анорексия, рвота, резкие боли в животе. В наблюдениях Н. Д. Савенковой и А. В. Папаяна (1997) абдоминальный болевой синдром развивался у 23,5 % детей с гипоальбуминемией менее 15 г/л, а мигрирующие рожеподобные эритемы у 33,3%, тромботические эпизоды у 12,5%, ОПН у 3,3% детей с той же выраженностью гипоальбуминемии, тогда как нефротический гиповолемический шок отмечен лишь при уровне белка в сыворотке менее 10 г/л (у 5 %). Артериальное давление обычно нормальное, лишь у 4-10 % детей может быть кратковременная артериальная гипертензия. Уровень альбумина в сыворотке крови у таких детей менее 10 г/л.

Содержание общего белка в плазме (сыворотке) крови уменьшено иногда до 40 г/л. Особенно резко снижена концентрация альбуминов и у-глобулина, тогда как уровень а2-глобулинов повышен, то есть наблюдается резкая диспротеинемия. Сыворотка крови имеет молочный цвет, в ней находят высокий уровень липидов, холестерина, фибриногена. Уровень азотистых шлаков крови, как правило, нормальный, а содержание калия и натрия снижено. СОЭ резко увеличена (до 50-70 мм/ч).

Ренальная симптоматика — олигурия с высокой относительной плотностью (1,026-1,030) мочи и выраженная протеинурия. При исследовании клубочковой фильтрации по эндогенному креатинину получают нормальные и даже повышенные показатели, но это ложное впечатление. Если учесть степень протеинурии, то клубочковая фильтрация при МИНС всегда снижена.

Клиническая картина, течение и исход НС, осложнившего диффузный гломерулонефрит, отличаются от клиники МИНС .

Мочевой синдром при МИНС слагается из следующих симптомов:

1) протеинурия;

2) олигурия с высокой относительной плотностью мочи;

3) цилиндрурия;

4) липидурия.

Протеинурия при МИНС, как правило, селективная, то есть в моче находят белки плазмы крови с молекулярной массой менее 85 000 (альбумин и его полимеры, преальбумины, сидерофилин, гаптоглобин, трансферрин, а,- и (3-глобулины, а,- и а2-гликопротеины и др.). В большинстве случаев у детей с селективной протеинурией прогноз лучше, и они чувствительны к терапии глюкокортикоидами. В генезе протеинурии имеет значение и нарушение реабсорбции белка в почечных канальцах. Неселективная протеинурия, когда в моче есть много крупномолекулярных белков, как правило, следствие фибропластического процесса, склероза, то есть для МИНС нехарактерна. Ранний признак протеинурии — «пенистая моча». Напомним, что у здорового ребенка старше 4 лет в суточной моче может быть до 100-150 мг белка.

Олигурия связана с гиповолемией, гиперальдостеронизмом, поражением канальцев. Из-за протеинурии относительная плотность мочи увеличена, достигает 1,040. Высока активность в крови больных и АДГ.

Иногда при НС отмечают лейкоцитурию, обусловленную иммунопатологическим процессом в почках. Лейкоцитурия чаще кратковременная и не связана с бактериальной инфекцией, то есть пиелонефритом. Частота выявления лейкоцитурий и эритроцитурий при МИНС по данным разных авторов не превышает 10%.

Липидурия проявляется потерей с мочей липопротеинов и обнаружением в моче жировых телец (слущенные клетки канальцевого эпителия, наполненные жировыми капельками, реабсорбированными из клубочкового фильтрата), восковидных цилиндров.

При большом количестве белка в моче он может свернуться еще в канальцах, принимая их форму; на этот слепок наслаивается жироперерожденный почечный эпителий — так образуются гиалиновые, зернистые и восковые цилиндры.

Отеки

Массивная и длительная альбуминурия у больного с НС в конце концов неизбежно вызывает гипопротеинемию, так как потери белка превышают интенсивность его синтеза. Гипопротеинемия ведет к нарушению старлингова равновесия между гидродинамическим, фильтрационным и коллоидно-осмотическим давлением. Это приводит к преобладанию оттока жидкости из артериального русла над притоком. Отеки начинают появляться, когда уровень альбумина плазмы ниже 27 г/л, и развиваются всегда, если гипоальбуминемия достигает 18 г/л.

В патогенезе отеков важную роль играет и вторичный гиперальдостеронизм, типичный для НС. В результате этого в организме задерживается натрий, а следовательно и вода, хотя в крови имеется гипонатриемия.

Гипопротеинемия

Основной причиной гипопротеинемии у больных с НС являются большие потери альбуминов с мочой и перемещение их в ткани. Кроме того, имеют значение повышенный катаболизм альбуминов, нарушение белоксинтезирующей функции печени. Уменьшение содержания у-глобулинов в крови больных прежде всего связано с нарушением их синтеза. Гипоальбуминемия и гиповолемия, дефицит антикоагулянтов — антитромбина III и протеинов С и S, гиперфибриногенемия, гиперлипидемия создают угрозу для тромботических нарушений у больных МИНС.

Гиперлипидемия

Некоторые авторы связывают увеличение уровня липопротеинов низкой и очень низкой плотности, холестерина и липидов (свободные жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды и др.) при НС с нарушением функции печени, другие объясняют это явление понижением функции щитовидной железы. В связи с тем, что внутривенное введение раствора альбумина препятствует нарастанию гиперхолестеринемии, предполагают, что увеличение уровня холестерина в крови происходит компенсаторно вследствие уменьшения содержания альбуминов. Поскольку липи-демию в эксперименте можно получить после перевязки мочеточников, высказывают мысль о том, что гиперхолестеринемия и липидемия при МИНС имеют почечное происхождение и зависят от повреждения интерме-диарного обмена в ферментной системе канальцев. В генезе гиперлипидемии имеет значение также низкий уровень в крови лецитин-холестеринаце-тилтрансферазы, в больших количествах выделяющейся с мочой, и низкая активность липопротеидлипазы. При МИНС обычно диагностируют Па и П6 типы гиперлипидемий.

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, остеопороз, остеомаляция) обусловлены нарушением функции почек, а также метаболизма витамина D.

Нарушения обмена железа и микроэлементов с низкими уровнями в крови как железа, так и цинка, меди, кобальта определяют в значительной степени склонность таких больных к анемиям, трофическим расстройствам кожи, задержке роста, а возможно — иммунодефицитам.

Вязкость крови при МИНС повышена за счет гиперлипидемии, повышенной адгезивности тромбоцитов. В то же время уровни факторов свертывания крови (прокоагулянтов) и антисвертывания (антитромбин III, протеины С и S) снижены, что и объясняет сравнительно низкую частоту декомпенсированного ДВС-синдрома при МИНС.

Инфекции — прежде одно из очень частых осложнений МИНС. Особенно часто наблюдаются перитониты, которые в большинстве случаев вызывались пневмококками, но в 25-50% случаев — кишечной палочкой.

Диагноз

Характерная клинико-лабораторная картина МИНС в подавляющем большинстве случаев (90-95%) у детей 2-7 лет позволяет поставить диагноз без биопсии почек. Хороший и быстрый ответ на терапию глюкокортикоидами подтверждает диагноз. В то же время, целесообразно у ребенка с НС определить уровень IgE, выяснить наличие хронических персистирую-щих вирусных инфекций (гепатит В, цитомегалия, герпес-вирусные инфекции и др.), так как положительные результаты существенно дополняют и модифицируют терапию. О рецидивирующем течении НС свидетельствуют 2 рецидива в год, а о часто рецидивирующем — 3 и более рецидивов в год. О ремиссии свидетельствует выделение белка с мочой менее 4 мг/м2 /ч или отсутствие белка в моче (dipstix) в течение 3 последовательных дней и достижение уровня альбуминов сыворотки 35 г/л. Угроза рецидива — протеинурия между 4 и 40 мг/м2/ч. Рецидив НС — выделение белка более 40 мг/м2/ч или белок в анализах мочи (dipstix +++ или больше) в течение 3 последовательных дней. Различают также стероидозависимость, о которой судят по двум последовательным рецидивам в период отмены стероидов или в течение 14 дней после их отмены. Резистентность к стероидам констатируют при отсутствии ремиссии в течение 6-8 нед стандартной терапии с использованием преднизолона, и она является показанием для обсуждения с педиатром-нефрологом целесообразности биопсии почек для уточнения диагноза.

Дифференциальный диагноз

МИНС дифференцируют от НС при ГН, то есть от БПГН, первично-хронических ГН, врожденного и семейного НС, первичного амилоидоза, вторичного НС (отравления, диффузные болезни соединительной ткани и др.). Наряду с анализом анамнеза и клинической картины, лабораторных данных принимают во внимание и результаты биопсии почек.

Показанием для биопсии почек у больных с НС являются: неэффективный 1-2-месячный курс преднизолонотерапии в полной дозе, наличие у больного с НС стойких признаков «нефритического синдрома» (гипертензии, азотемии, гематурии), а также низких величин комплемента в периферической крови, данных родословной о нескольких больных с нефропатиями в семье ребенка.

Течение

МИНС обычно протекает волнообразно (у 80% больных, обострение могут вызвать профилактические прививки, ОРВИ, охлаждение). Вследствие низкого уровня IgG, пропердина и других белков у детей с МИНС часто развиваются интеркуррентные инфекции, которые и могут вызвать обострение НС. Осложнения НС во многом определяют течение, исход и прогноз основного заболевания.

Нефротический гиповолемический криз, гиповолемический шок, острая почечная недостаточность могут наблюдаться у больных с выраженным НС (анасарка, полостные отеки, гипоальбуминемия менее 10 г/л, снижение ОЦК). В развитии криза выделяют стадии абдоминального болевого синдрома, обусловленного отеком брыжейки, мигрирующей рожеподоб-ной эритемы («кининовые кризы»), нефротического гиповолемического шока. Абдоминальный синдром и рожеподобные эритемы часто сочетаются или проявляются изолированно. Рожеподобные эритемы необходимо дифференцировать с рожистым воспалением кожи.

Абдоминальный синдром у ребенка с НС требует наблюдения не только педиатра, но и хирурга из-за возможности развития перитонита.

Гиповолемический шок часто развивается при выраженном нефротическом синдроме при снижении альбуминов сыворотки крови менее 10-8 г/л с дефицитом объема циркулирующей крови 25-30%. Клиническая картина шока — бледные, мраморные с цианотическим оттенком кожные покровы, холодные конечности, малый и частый пульс, снижение систолического артериального давления и центрального венозного давления.

Тромботические осложнения относят к состояниям, которые необходимо рано выявлять и активно лечить. К тромбозам предрасполагают потери с мочой IX и X факторов, тромболитических компонентов (урокиназа, антитромбин III) и повышение в крови VIII фактора, фибриногена и тромбоцитов. Положение усугубляется гиповолемией, ограничением жидкости, применением преднизолона и диуретиков. В клинической практике наблюдались одно и двусторонний острый тромбоз почечной вены, тромбоз сосудов нижних конечностей и головного мозга по типу флеботромбозов и тромбофлебитов, а также тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда.

Инфекционные осложнения — дети с НС склонны к инфекционным заболеваниям (поражение кожи, первичный перитонит, болезни органов дыхания, инфекция мочевыводящих путей, сепсис и др.). При первичном перитоните причиной, вызвавшей воспаление, могут быть Streptococcus pneumoniae или грамм-отрицательные микроорганизмы (Е. coli). Родителей и детей необходимо предупреждать об опасности контактов с больными инфекционными заболеваниями.

Почечная эклампсия (ангиоспастическая энцефалопатия) развивается при НС с артериальной гипертензией (в 5-6% случаев). Развитие эклампсии обусловлено повреждением мембраны клубочков, снижением клубочковой фильтрации и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновои системы. Ангиотензин II обладает мощным вазоконстриктивным свойством, приводя к ангиоспазму. При этом усиливается секреция альдостерона, который повышает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах. В патогенезе почечной эклампсии, кроме ангиоспазма, рассматривают нарушения мозгового кровообращения, отек мозга.

Клиника лекарственных осложнений указана ниже.

Нефротический синдром лечение , диспансеризация и прогноз